Pembrolizumab y clorhidrato de doxorrubicina o terapia antiestrógeno en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico triple negativo o con receptor hormonal positivo

Criterios de inclusión:

• Los pacientes con 1) cáncer de mama triple negativo metastásico en estadio IV (el triple negativo se define como el estado del receptor de estrógeno [ER] y del receptor de progesterona [PgR] es < 1 % de los núcleos de las células tumorales son inmunorreactivos para ER o PgR, y el estado de HER2 es fluorescente en hibridación in situ [FISH] negativa o inmunohistoquímica [IHC] 0 o 1+), o 2) cáncer de mama en estadio IV HR+ HER2- (HR+) (definido como ER o PgR > 1 % de los núcleos de las células tumorales son inmunorreactivos para ER o PgR y El estado de HER2 es FISH negativo o IHC - o 1+)
• Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo
• Tener una enfermedad medible basada en RECIST 1.1
• Estar dispuesto a proporcionar tejido de una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral; recién obtenida se define como una muestra obtenida hasta 6 semanas (42 días) antes del inicio del tratamiento el día 1; sujetos para los que no se pueden proporcionar muestras recién obtenidas (p. inaccesible o problema de seguridad del sujeto) puede enviar una muestra archivada solo con el acuerdo del patrocinador
• Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L sin dependencia de transfusión o eritropoyetina (EPO) (dentro de los 7 días de la evaluación)
• Creatinina sérica = < 1,5 x límite superior de lo normal (ULN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado >= 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 x ULN institucional (la tasa de filtración glomerular [TFG] también se puede usar en lugar de la creatinina o aclaramiento de creatinina [CrCl]); el aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional
• fracción de eyección del ventrículo izquierdo por exploración de adquisición multigated (MUGA) o ecocardiograma >= 55% para pacientes con cáncer de mama triple negativo; >= límite superior de la normalidad institucional para pacientes con cáncer de mama HR+
• Bilirrubina total en suero =< 1,5 x LSN O bilirrubina directa =< LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) =< 2,5 x ULN O =< 5 x ULN para sujetos con metástasis hepáticas
• Albúmina >= 2,5 mg/dL
• Índice internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 x ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el tiempo de tromboplastina parcial (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

• Estado reproductivo para la cohorte 2: cáncer de mama posmenopáusico en estadio IV HR+; posmenopáusica se define por al menos uno de los siguientes criterios:

  • Ovariectomía bilateral previa O amenorrea durante >= 12 meses (si = < 55 años de edad y quimioterapia previa o en terapia de ablación ovárica médica o recibió radiación ovárica para ablación en los últimos 5 años y/o tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa (IA) dentro de el último año, entonces la hormona estimulante del folículo (FSH) y el estradiol deben estar en el rango posmenopáusico y obtenidos dentro de los 28 días anteriores al registro) O
  • Histerectomía previa con uno o ambos ovarios en su lugar (o histerectomía previa en la que no se dispone de documentación de ovariectomía bilateral Y valores de FSH consistentes con los valores institucionales normales para el estado posmenopáusico; los niveles de FSH deben obtenerse dentro de los 28 días anteriores al registro
• Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo en orina o suero negativo dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio; si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio; sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o no han estado libres de menstruaciones durante > 1 año
• Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado a partir de la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.
• Los sujetos que actualmente toman un bisfosfonato o denosumab son elegibles para la terapia del estudio

Criterio de exclusión:

• Cohorte 1: tiene cáncer de mama triple negativo, se considera para la participación en la cohorte 1 y recibió tratamiento previo con antraciclinas
• Cohorte 2: ha recibido tratamiento previo con inhibidores de la aromatasa y se considera resistente a los tres IA aprobados (anastrozol, letrozol, exemestano); la resistencia se define como la progresión dentro de los 12 meses o mientras se encuentra en un IA
• La paciente es premenopáusica (se permite la supresión ovárica médica); actualmente participa y recibe terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió terapia de estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa (Bacillus tuberculosis)
• Hipersensibilidad a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes
• Función cardíaca subóptima definida por una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 55 % para la cohorte 1 y < 50 % para la cohorte 2
• Pembrolizumab previo
• Ha tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, =< grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes
• Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, = < grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente; Nota: los sujetos con neuropatía =< grado 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio; Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que ha progresado o ha requerido tratamiento activo en los últimos 5 años; las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ
• Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa; los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea de base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba; esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores); terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico
• Tiene antecedentes de neumonitis activa que requiere tratamiento con esteroides o antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial activa
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-ligando de muerte programada (PD-L)1 o anti-PD-L2
• Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2)
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ácido ribonucleico [ARN] [cualitativo] del virus de la hepatitis C [VHC])
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o actualmente tiene neumonitis
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio; Nota: las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas