Pembrolizumabe e cloridrato de doxorrubicina ou terapia antiestrogênica no tratamento de pacientes com câncer de mama metastático triplo negativo ou receptor hormonal positivo

Critério de inclusão:

• Pacientes com 1) câncer de mama metastático triplo negativo em estágio IV (triplo negativo é definido como receptor de estrogênio [ER] e status de receptor de progesterona [PgR] é < 1% dos núcleos das células tumorais são imunorreativos para ER ou PgR, e o status HER2 é fluorescência em hibridação situ [FISH] negativa ou imuno-histoquímica [IHC] 0 ou 1+), ou 2) estágio IV HR+ HER2- (HR+) câncer de mama (definido como ER ou PgR > 1% dos núcleos de células tumorais são imunorreativos para ER ou PgR e A estatística HER2 é FISH negativa ou IHC - ou 1+)
• Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito para o estudo
• Ter doença mensurável com base em RECIST 1.1
• Estar disposto a fornecer tecido de um núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de uma lesão tumoral; recém-obtido é definido como uma amostra obtida até 6 semanas (42 dias) antes do início do tratamento no dia 1; indivíduos para os quais amostras recém-obtidas não podem ser fornecidas (por exemplo, inacessível ou assunto de segurança) pode enviar uma amostra arquivada somente mediante o consentimento do patrocinador
• Ter um status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL ou >= 5,6 mmol/L sem transfusão ou dependência de eritropoetina (EPO) (dentro de 7 dias da avaliação)
• Creatinina sérica =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) OU depuração de creatinina medida ou calculada >= 60 mL/min para indivíduos com níveis de creatinina > 1,5 x LSN institucional (a taxa de filtração glomerular [GFR] também pode ser usada no lugar da creatinina ou depuração de creatinina [CrCl]); a depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo por aquisição multigatada (MUGA) ou ecocardiograma >= 55% para pacientes com câncer de mama triplo negativo; >= limite superior do normal institucional para paciente com câncer de mama HR+
• Bilirrubina total sérica =< 1,5 x LSN OU bilirrubina direta =< LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN OU = < 5 x LSN para indivíduos com metástases hepáticas
• Albumina >= 2,5 mg/dL
• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) = < 1,5 x ULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes

• Estado reprodutivo para a coorte 2: câncer de mama pós-menopausa HR+ estágio IV; A pós-menopausa é definida por pelo menos um dos seguintes critérios:

  • Ooforectomia bilateral prévia OU amenorréica por >= 12 meses (se =< 55 anos de idade e quimioterapia anterior ou em terapia medicamentosa ablativa ovariana ou recebeu radiação ovariana para ablação nos últimos 5 anos e/ou tamoxifeno ou um inibidor de aromatase (IA) dentro no ano anterior, então o hormônio folículo-estimulante (FSH) e o estradiol devem estar na faixa pós-menopausa e obtidos dentro de 28 dias antes do registro) OU
  • Histerectomia anterior com um ou ambos os ovários deixados no local (ou histerectomia anterior em que a documentação da ooforectomia bilateral não está disponível E valores de FSH consistentes com os valores normais institucionais para o estado pós-menopausa; os níveis de FSH devem ser obtidos dentro de 28 dias antes do registro
• Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter urina negativa ou gravidez sérica dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo; se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo; indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano
• Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo adequado começando com a primeira dose da terapia em estudo até 120 dias após a última dose da terapia em estudo
• Indivíduos atualmente em uso de bisfosfonato ou denosumabe são elegíveis para a terapia do estudo

Critério de exclusão:

• Coorte 1: tem câncer de mama triplo negativo, é considerada para participação na coorte 1 e recebeu terapia anterior com antraciclina
• Coorte 2: Recebeu terapia anterior com inibidor de aromatase e é considerado resistente a todos os três IAs aprovados (anastrozol, letrozol, exemestano); a resistência é definida como progressão dentro de 12 meses ou durante um AI
• A paciente está na pré-menopausa (a supressão ovariana médica é permitida); está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental
• Tem um histórico conhecido de tuberculose ativa (Bacillus tuberculosis)
• Hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes
• Função cardíaca abaixo do ideal, definida pela diminuição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 55% para a coorte 1 e < 50% para a coorte 2
• Pembrolizumabe prévio
• Teve um anticorpo monoclonal anti-câncer (mAb) anterior dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, =< grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes
• Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou terapia de radiação dentro de 2 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, =< grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente; Nota: indivíduos com neuropatia =< grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo; Nota: se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia
• Tem uma malignidade adicional conhecida que progrediu ou exigiu tratamento ativo nos últimos 5 anos; as exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ
• Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa; indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de novo ou aumento do cérebro metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental; esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras); terapia de substituição (por ex. tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
• Tem histórico de pneumonite ativa que requer tratamento com esteroides ou histórico de/doença pulmonar intersticial ativa
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento
• Tem transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo
• Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-ligante de morte programada (PD-L)1 ou anti-PD-L2
• Tem um histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2)
• Tem hepatite B ativa conhecida (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou hepatite C (por exemplo, vírus da hepatite C [HCV] ácido ribonucléico [RNA] [qualitativo] é detectado)
• Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia no momento
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo; Nota: as vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas