Pembrolizumab és doxorubicin-hidroklorid vagy antiösztrogén terápia hármas negatív vagy hormonreceptor-pozitív áttétes emlőrákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• 1) IV. stádiumú metasztatikus hármas negatív emlőrákban szenvedő betegek (háromszor negatív az ösztrogénreceptor [ER] és a progeszteronreceptor [PgR] státusza < a tumorsejtmagok 1%-a immunreaktív ER-re vagy PgR-re, a HER2-státusz pedig fluoreszcens situ hibridizáció [FISH] negatív vagy immunhisztokémiai [IHC] 0 vagy 1+), vagy 2) IV stádiumú HR+ HER2- (HR+) emlőrák (definíció szerint ER vagy PgR A tumorsejtmagok > 1%-a immunreaktív ER-re vagy PgR-re és A HER2 statisztika FISH negatív vagy IHC - vagy 1+)
• Legyen hajlandó és képes írásos beleegyező nyilatkozatot adni a tárgyaláshoz
• Mérhető betegsége van a RECIST 1.1 alapján
• Legyen hajlandó szövetet szolgáltatni egy tumorsérülés újonnan kapott mag- vagy kivágási biopsziájából; újonnan vett mintaként határozták meg, amelyet a kezelés 1. napon történő megkezdése előtt legfeljebb 6 héttel (42 nappal) vettek; olyan alanyok, akiknek nem lehet újonnan vett mintát adni (pl. hozzáférhetetlen vagy biztonsági szempont) csak a megbízó beleegyezésével nyújthat be archivált mintát
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményskáláján a teljesítmény státusza 0 vagy 1
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dl vagy >= 5,6 mmol/L transzfúzió vagy eritropoetin (EPO) függőség nélkül (az értékeléstől számított 7 napon belül)
• A szérum kreatinin = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) VAGY mért vagy számított kreatinin-clearance >= 60 ml/perc azoknál az alanyoknál, akiknél a kreatininszint > 1,5-szerese az intézményi ULN-nek (a glomeruláris filtrációs ráta [GFR] is használható a kreatinin helyett vagy kreatinin-clearance [CrCl]); a kreatinin-clearance-t intézményi standard szerint kell kiszámítani
• A bal kamrai ejekciós frakció többszörös felvételezéssel (MUGA) vagy echokardiogrammal >= 55% hármas negatív emlőrákos betegeknél; >= HR+ emlőrákos betegnél az intézményi normál érték felső határa
• Szérum összbilirubin = < 1,5 x ULN VAGY közvetlen bilirubin = < ULN azoknál az alanyoknál, akiknél az összbilirubin szintje > 1,5 ULN
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT]) és alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) =< 2,5 x ULN VAGY =< 5 x ULN májmetasztázisos alanyoknál
• Albumin >= 2,5 mg/dl
• Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) = < 1,5 x ULN, kivéve, ha az alany antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy a részleges tromboplasztin idő (PTT) az antikoagulánsok tervezett használatának terápiás tartományán belül van
• Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) = < 1,5 x ULN, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelést kap, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van

• A 2. kohorsz reproduktív állapota: HR+ IV. stádiumú posztmenopauzális emlőrák; A posztmenopauzát a következő kritériumok legalább egyike határozza meg:

  • Korábbi kétoldali petefészek-eltávolítás VAGY amenorrhoeás több mint 12 hónapig (ha =<55 éves kor és korábbi kemoterápia vagy orvosi petefészek-ablatív kezelés, vagy petefészek-besugárzást kapott abláció miatt az elmúlt 5 évben és/vagy tamoxifent vagy aromatáz inhibitort (AI) kapott az elmúlt évben, akkor a follikulus-stimuláló hormon (FSH) és az ösztradiol a menopauza utáni tartományban kell, hogy legyen, és a regisztrációt megelőző 28 napon belül kell beszerezni) VAGY
  • Korábbi méheltávolítás az egyik vagy mindkét petefészek helyén hagyásával (vagy olyan korábbi méheltávolítás, amelyben a kétoldali petefészek eltávolítása nem áll rendelkezésre, ÉS az FSH-értékek összhangban vannak a posztmenopauzális állapot intézményi normálértékeivel; az FSH-szintet a regisztrációt megelőző 28 napon belül meg kell határozni
• A fogamzóképes női alanynak negatív vizelet- vagy szérumterhességnek kell lennie a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül; ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség
• A fogamzóképes korú női alanyoknak hajlandónak kell lenniük két fogamzásgátlási módszer alkalmazására, vagy műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálat során a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig; fogamzóképes korú alanyok azok, akiket műtétileg nem sterilizáltak, vagy 1 évnél hosszabb ideig nem volt menstruációmentes.
• A férfi alanyoknak bele kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlási módszer használatába, a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően az utolsó vizsgálati terápia adagját követő 120 napig
• A jelenleg biszfoszfonátot vagy denosumabot szedő alanyok jogosultak vizsgálati terápiára

Kizárási kritériumok:

• 1. kohorsz: hármas negatív emlőrákja van, figyelembe vették az 1. kohorsz részvételét, és korábban antraciklin kezelésben részesült
• 2. kohorsz: Korábban aromatáz inhibitor terápiában részesült, és rezisztens mindhárom (anasztrozol, letrozol, exemesztán) jóváhagyott AI-val szemben; a rezisztencia a 12 hónapon belüli vagy mesterséges intelligencia kezelés alatti progressziót jelenti
• A beteg premenopauzában van (orvosi petefészek-szuppresszió megengedett); jelenleg vizsgálati terápiában vesz részt és részesül, vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, és vizsgálati terápiát kapott, vagy vizsgálati eszközt használt a kezelés első adagját követő 4 héten belül
• Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy szisztémás szteroid kezelésben vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a próbakezelés első adagját megelőző 7 napon belül
• Ismert aktív tbc-je (Bacillus tuberculosis)
• A pembrolizumabbal vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység
• Szuboptimális szívműködés, amelyet a bal kamrai ejekciós frakció csökkenése definiál: < 55% az 1. kohorszban és < 50% a 2. kohorszban
• Korábbi pembrolizumab
• Korábban rákellenes monoklonális antitesttel (mAb) volt az 1. vizsgálati napot megelőző 4 héten belül, vagy aki nem gyógyult (azaz =< 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a több mint 4 héttel korábban beadott szerek miatti nemkívánatos eseményekből
• Korábban kemoterápiában, célzott kismolekulájú terápiában vagy sugárterápiában részesült az 1. vizsgálati napot megelőző 2 héten belül, vagy aki nem gyógyult (azaz =< 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a korábban beadott szer miatti nemkívánatos eseményekből; Megjegyzés: a =< 2. fokozatú neuropátiában szenvedő alanyok kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra; Megjegyzés: ha az alany jelentős műtéten esett át, akkor a kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből
• Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényelt az elmúlt 5 évben; kivételek közé tartozik a bazálissejtes bőrkarcinóma vagy a potenciálisan gyógyító terápián átesett bőrlaphámrák vagy az in situ méhnyakrák
• ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása; korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok is részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább négy hétig a képalkotó progresszió bizonyítéka nélkül, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodott agyra. metasztázisok vannak, és nem használnak szteroidokat legalább 7 napig a próbakezelés előtt; ez a kivétel nem vonatkozik a karcinómás agyhártyagyulladásra, amely a klinikai stabilitástól függetlenül kizárt
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív szerek alkalmazásával); helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek
• kórtörténetében szteroidos kezelést igénylő aktív pneumonitis vagy aktív intersticiális tüdőbetegség szerepel
• Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel
• Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleménye szerint
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést
• Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy a vizsgálat tervezett időtartama alatt teherbe esik vagy gyermeket szül, kezdve az előszűréssel vagy szűrővizsgálattal a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig
• Korábban anti-PD-1, anti-programozott halálligandum (PD-L)1 vagy anti-PD-L2 szerrel kezelték
• Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) (HIV 1/2 antitestek) előfordulása
• Ismert aktív hepatitis B (pl. hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy hepatitis C (például hepatitis C vírus [HCV] ribonukleinsav [RNS] [minőségi] kimutatható)
• Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása volt, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása van
• élő vakcinát kapott a vizsgálati terápia tervezett megkezdését követő 30 napon belül; Megjegyzés: a szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában inaktivált influenza elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. Flu-Mist) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek