Пембролизумаб и доксорубицин гидрохлорид или антиэстрогенная терапия при лечении пациентов с трижды негативным или позитивным по гормональным рецепторам метастатическим раком молочной железы

Критерии включения:

• Пациенты с 1) метастатическим тройным негативным раком молочной железы стадии IV (трижды отрицательный определяется как статус рецептора эстрогена [ER] и рецептора прогестерона [PgR] < 1% ядер опухолевых клеток, иммунореактивны для ER или PgR, а статус HER2 является флуоресцентным в situ гибридизация [FISH] отрицательный или иммуногистохимический [IHC] 0 или 1+), или 2) стадия IV HR+ HER2- (HR+) рак молочной железы (определяется как ER или PgR> 1% ядер опухолевых клеток иммунореактивны для ER или PgR и Статус HER2 отрицательный по FISH или IHC - или 1+)
• Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование
• Иметь измеримое заболевание на основе RECIST 1.1
• Быть готовым предоставить ткань из недавно полученной центральной или эксцизионной биопсии опухолевого поражения; вновь полученный, определяемый как образец, полученный за 6 недель (42 дня) до начала лечения в 1-й день; субъекты, которым не могут быть предоставлены вновь полученные образцы (например, недоступен или вызывает опасения по поводу безопасности) может предоставить архивный образец только с согласия спонсора.
• Иметь статус эффективности 0 или 1 по шкале эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 9 г/дл или >= 5,6 ммоль/л без трансфузии или зависимости от эритропоэтина (ЭПО) (в течение 7 дней после оценки)
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина > = 60 мл/мин для субъектов с уровнем креатинина > 1,5 x ВГН в учреждении (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина). или клиренс креатинина [CrCl]); клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом
• Фракция выброса левого желудочка по данным многоканального сканирования (MUGA) или эхокардиограммы >= 55% для пациентов с тройным негативным раком молочной железы; >= верхний предел институциональной нормы для пациента с HR+ раком молочной железы
• Общий билирубин в сыворотке = < 1,5 x ВГН ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ULN OR = < 5 x ULN для субъектов с метастазами в печень
• Альбумин >= 2,5 мг/дл
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
• Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого применения антикоагулянтов.

• Репродуктивный статус для когорты 2: HR+ постменопаузальный рак молочной железы IV стадии; постменопауза определяется по крайней мере одним из следующих критериев:

  • Двусторонняя овариэктомия в анамнезе ИЛИ аменорея в течение >= 12 месяцев (если =< 55 лет и предшествующая химиотерапия, или медикаментозная абляционная терапия яичников, или облучение яичников для абляции в течение последних 5 лет и/или тамоксифен или ингибитор ароматазы (ИИ) в течение в прошлом году, то фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и эстрадиол должны быть в постменопаузальном диапазоне и получены в течение 28 дней до регистрации) ИЛИ
  • Предыдущая гистерэктомия с одним или обоими яичниками, оставшимися на месте (или предыдущая гистерэктомия, при которой документация о двусторонней овариэктомии недоступна, И значения ФСГ соответствуют установленным нормальным значениям для постменопаузального состояния; уровни ФСГ должны быть получены в течение 28 дней до регистрации)
• Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата; если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата; субъекты детородного возраста - это те, кто не был хирургически стерилизован или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
• Субъекты мужского пола должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии.
• Субъекты, которые в настоящее время принимают бисфосфонат или деносумаб, имеют право на участие в исследуемой терапии.

Критерий исключения:

• Когорта 1: имеет тройной негативный рак молочной железы, рассматривается для участия в когорте 1 и ранее получала антрациклиновую терапию.
• Когорта 2: ранее получали терапию ингибиторами ароматазы и считаются устойчивыми ко всем трем одобренным ИИ (анастрозол, летрозол, экземестан); резистентность определяется как прогрессирование в течение 12 месяцев или во время ИИ
• пациентка в пременопаузе (допускается медикаментозное подавление яичников); в настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus tuberculosis)
• Повышенная чувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.
• Субоптимальная сердечная функция, определяемая снижением фракции выброса левого желудочка < 55% для когорты 1 и < 50% для когорты 2
• Предыдущий пембролизумаб
• Имели предыдущее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до дня исследования 1 или кто не выздоровел (т. Е. = < степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до этого.
• Проходил предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до 1-го дня исследования или не выздоровел (т. е. = < степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов, вызванных ранее введенным агентом; Примечание: субъекты с нейропатией =< степени 2 являются исключением из этого критерия и могут соответствовать требованиям для исследования; Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессировало или требовало активного лечения в течение последних 5 лет; исключения включают базально-клеточную карциному кожи или плоскоклеточную карциному кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
• Имеются известные активные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозный менингит; субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения; это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов); заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения
• Имеет в анамнезе активный пневмонит, требующий лечения стероидами, или наличие в анамнезе/активного интерстициального заболевания легких
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии
• имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или посещения скрининга в течение 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-лигандом запрограммированной смерти (PD-L)1 или анти-PD-L2 агентом
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2)
• Имеет известный активный гепатит B (например, поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] реактивен) или гепатит C (например, обнаружен вирус гепатита C [HCV] рибонуклеиновая кислота [РНК] [качественный])
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или в настоящее время имеет пневмонит
• получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии; Примечание: вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, являются инактивированными вакцинами против гриппа и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-Mist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются