Pembrolizumab und Doxorubicinhydrochlorid oder Antiöstrogentherapie bei der Behandlung von Patienten mit dreifach negativem oder Hormonrezeptor-positivem metastasierendem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Patienten mit 1) metastasiertem, dreifach negativem Brustkrebs im Stadium IV (dreifach negativ ist definiert als Östrogenrezeptor [ER]- und Progesteronrezeptor [PgR]-Status ist < 1 % der Tumorzellkerne sind immunreaktiv für ER oder PgR, und HER2-Status ist Fluoreszenz in situ-Hybridisierung [FISH] negativ oder Immunhistochemie [IHC] 0 oder 1+) oder 2) HR+ HER2-(HR+)-Brustkrebs im Stadium IV (definiert als ER oder PgR > 1 % der Tumorzellkerne sind immunreaktiv für ER oder PgR und HER2-Status ist FISH-negativ oder IHC - oder 1+)
• Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung für die Studie abzugeben
• Eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1 haben
• Seien Sie bereit, Gewebe aus einem neu gewonnenen Kern oder einer Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion bereitzustellen; neu erhalten ist definiert als eine Probe, die bis zu 6 Wochen (42 Tage) vor Beginn der Behandlung am Tag 1 entnommen wurde; Probanden, für die neu gewonnene Proben nicht zur Verfügung gestellt werden können (z. unzugänglich oder sicherheitsbedenklich) dürfen ein archiviertes Exemplar nur nach Zustimmung des Sponsors einreichen
• Einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der Leistungsskala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) haben
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Hämoglobin >= 9 g/dl oder >= 5,6 mmol/l ohne Transfusion oder Abhängigkeit von Erythropoetin (EPO) (innerhalb von 7 Tagen nach der Beurteilung)
• Serumkreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min bei Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutionelle ULN (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann auch anstelle von Kreatinin verwendet werden oder Kreatinin-Clearance [CrCl]); Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion durch Multigated Acquisition Scan (MUGA) oder Echokardiogramm >= 55 % bei Patientinnen mit dreifach negativem Brustkrebs; >= Obergrenze des institutionellen Normalwerts für Patientinnen mit HR+ Brustkrebs
• Gesamtbilirubin im Serum = < 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin = < ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 ULN
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN ODER = < 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen
• Albumin >= 2,5 mg/dl
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder die partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt

• Fortpflanzungsstatus für Kohorte 2: postmenopausaler Brustkrebs HR+ Stadium IV; postmenopausal wird durch mindestens eines der folgenden Kriterien definiert:

  • Vorherige bilaterale Ovarektomie ODER Amenorrhoe für >= 12 Monate (wenn =< 55 Jahre alt und vorherige Chemotherapie oder medizinische ablative Therapie der Eierstöcke oder in den letzten 5 Jahren ovarielle Bestrahlung zur Ablation und/oder Tamoxifen oder ein Aromatasehemmer (AI) innerhalb). vergangenes Jahr, dann müssen follikelstimulierendes Hormon (FSH) und Östradiol im postmenopausalen Bereich liegen und innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung bezogen werden) ODER
  • Frühere Hysterektomie mit einem oder beiden belassenen Eierstöcken (oder frühere Hysterektomie, bei der keine Dokumentation einer bilateralen Ovarektomie verfügbar ist UND FSH-Werte, die mit den institutionellen Normalwerten für den postmenopausalen Zustand übereinstimmen; FSH-Werte müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung erhalten werden
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben; Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten; Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten
• Männliche Probanden sollten damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden
• Probanden, die derzeit ein Bisphosphonat oder Denosumab erhalten, sind für die Studientherapie geeignet

Ausschlusskriterien:

• Kohorte 1: Hat dreifach negativen Brustkrebs, wird für die Teilnahme an Kohorte 1 in Betracht gezogen und hat eine vorherige Anthrazyklintherapie erhalten
• Kohorte 2: Hat eine vorherige Aromatasehemmertherapie erhalten und gilt als resistent gegen alle drei zugelassenen Wirkstoffe (Anastrozol, Letrozol, Exemestan); Resistenz ist definiert als Progression innerhalb von 12 Monaten oder während einer künstlichen Befruchtung
• Die Patientin ist prämenopausal (medizinische Ovarialsuppression ist erlaubt); derzeit teilnimmt und eine Studientherapie erhält oder an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten hat oder innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis ein Prüfpräparat verwendet hat
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus tuberculosis)
• Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen der sonstigen Bestandteile
• Suboptimale Herzfunktion, definiert durch verringerte linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 55 % für Kohorte 1 und < 50 % für Kohorte 2
• Vor Pembrolizumab
• Hatte einen vorherigen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 oder wer hat sich nicht erholt (d. h. = < Grad 1 oder zu Studienbeginn) von unerwünschten Ereignissen aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden
• Hatte innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 eine vorherige Chemotherapie, gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie oder hat sich von Nebenwirkungen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels nicht erholt (d. h. = < Grad 1 oder zu Studienbeginn); Hinweis: Probanden mit Neuropathie =< Grad 2 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren; Hinweis: Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die in den letzten 5 Jahren fortgeschritten ist oder eine aktive Behandlung erforderte; Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome
• Hat bekannte Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis; Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide; diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln); Ersatztherapie (z. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen
• Hat eine Vorgeschichte mit aktiver Pneumonitis, die eine Behandlung mit Steroiden erfordert, oder Vorgeschichte/aktive interstitielle Lungenerkrankung
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung
• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-programmierten Todesliganden (PD-L)1- oder Anti-PD-L2-Mittel erhalten
• Hat eine bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper)
• Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. Hepatitis-C-Virus [HCV] Ribonukleinsäure [RNA] [qualitativ] wird nachgewiesen)
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat derzeit eine Pneumonitis
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten; Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; Intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig