Pembrolizumab og Doxorubicin Hydrochlorid eller anti-østrogenterapi til behandling af patienter med triple-negativ eller hormonreceptorpositiv metastatisk brystkræft

Inklusionskriterier:

• Patienter med 1) stadium IV metastatisk triple negativ brystkræft (triple negative er defineret som østrogenreceptor [ER] og progesteronreceptor [PgR] status er < 1 % af tumorcellekernerne er immunreaktive for ER eller PgR, og HER2 status er fluorescens i situ hybridisering [FISH] negativ eller immunhistokemi [IHC] 0 eller 1+), eller 2) stadium IV HR+ HER2- (HR+) brystkræft (defineret som ER eller PgR > 1 % af tumorcellekernerne er immunreaktive for ER eller PgR og HER2-statistikken er FISH-negativ eller IHC - eller 1+)
• Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til forsøget
• Har målbar sygdom baseret på RECIST 1.1
• Være villig til at tilvejebringe væv fra en nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion; nyindhentet defineret som en prøve opnået op til 6 uger (42 dage) før påbegyndelse af behandling på dag 1; forsøgspersoner, for hvilke nyindhentede prøver ikke kan leveres (f. utilgængelige eller betænkelige sikkerhedsproblemer) må kun indsende et arkiveret eksemplar efter aftale fra sponsor
• Har en præstationsstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsskala
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Hæmoglobin >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L uden transfusion eller erythropoietin (EPO) afhængighed (inden for 7 dage efter vurdering)
• Serumkreatinin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance >= 60 ml/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN (glomerulær filtrationshastighed [GFR] kan også bruges i stedet for kreatinin) eller kreatininclearance [CrCl]); kreatininclearance skal beregnes efter institutionel standard
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion ved multigated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiogram >= 55 % for patienter med triple negativ brystkræft; >= øvre grænse for institutionel normal for patient med HR+ brystkræft
• Total bilirubin i serum =< 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 ULN
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN ELLER =< 5 x ULN for forsøgspersoner med levermetastaser
• Albumin >= 2,5 mg/dL
• International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller partiel tromboplastintid (PTT) er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia

• Reproduktiv status for kohorte 2: HR+ stadium IV postmenopausal brystkræft; postmenopausal er defineret af mindst et af følgende kriterier:

  • Forudgående bilateral ooforektomi ELLER amenoré i >= 12 måneder (hvis =< 55 år og tidligere kemoterapi eller på medicinsk ovarie-ablativ terapi eller modtaget ovariestråling til ablation inden for de seneste 5 år og/eller tamoxifen eller en aromatasehæmmer (AI) inden for det seneste år, så skal follikelstimulerende hormon (FSH) og østradiol være i postmenopausal området og opnås inden for 28 dage før registrering) ELLER
  • Tidligere hysterektomi med en eller begge ovarier tilbage på plads (eller tidligere hysterektomi, hvor dokumentation for bilateral oophorektomi ikke er tilgængelig OG FSH-værdier i overensstemmelse med de institutionelle normale værdier for den postmenopausale tilstand; FSH-niveauer skal opnås inden for 28 dage før registrering
• Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin; hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin; personer i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år
• Mandlige forsøgspersoner bør acceptere at bruge en passende præventionsmetode begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi
• Forsøgspersoner, der i øjeblikket behandles med bisphosphonat eller denosumab, er berettiget til undersøgelsesterapi

Ekskluderingskriterier:

• Kohorte 1: Har tredobbelt negativ brystkræft, overvejes for deltagelse i kohorte 1 og har tidligere modtaget antracyklinbehandling
• Kohorte 2: Har modtaget tidligere aromatasehæmmerbehandling og anses for at være resistent over for alle tre (anastrozol, letrozol, exemestan) godkendte AI'er; resistens er defineret som progression inden for 12 måneder eller mens du er på en AI
• Patienten er præmenopausal (medicinsk ovarieundertrykkelse er tilladt); deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen
• Har en diagnose af immundefekt eller får systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling
• Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus tuberculosis)
• Overfølsomhed over for pembrolizumab eller et eller flere af dets hjælpestoffer
• Suboptimal hjertefunktion som defineret ved nedsat venstre ventrikulær ejektionsfraktion < 55 % for kohorte 1 og < 50 % for kohorte 2
• Tidligere pembrolizumab
• Har tidligere haft et monoklonalt anti-cancer antistof (mAb) inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere
• Har tidligere haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel; Bemærk: forsøgspersoner med =< grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen; Bemærk: hvis forsøgspersonen fik en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt fra toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af behandlingen
• Har en kendt yderligere malignitet, der har udviklet sig eller krævet aktiv behandling inden for de seneste 5 år; undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft
• Har kendte metastaser i det aktive centralnervesystem (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis; forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling, og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling; denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet
• Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler); erstatningsterapi (f. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling
• Har en historie med aktiv pneumonitis, der kræver behandling med steroider eller historie med/aktiv interstitiel lungesygdom
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen
• Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-programmeret dødsligand (PD-L)1 eller anti-PD-L2-middel
• Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer)
• Har kendt aktiv hepatitis B (f.eks. hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. er hepatitis C virus [HCV] ribonukleinsyre [RNA] [kvalitativ] påvist)
• Har en historie med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller har i øjeblikket pneumonitis
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi; Bemærk: sæsonbestemte influenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt