Pembrolizumab i chlorowodorek doksorubicyny lub terapia antyestrogenowa w leczeniu pacjentów z rakiem piersi z potrójnie ujemnym lub dodatnim receptorem hormonalnym z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z 1) potrójnie ujemnym rakiem piersi w stadium IV z przerzutami (potrójnie ujemny stan receptora estrogenowego [ER] i receptora progesteronowego [PgR] wynosi < 1% jąder komórek nowotworowych wykazuje immunoreaktywność wobec ER lub PgR, a status HER2 oznacza fluorescencję w hybrydyzacja situ [FISH] ujemna lub wynik immunohistochemiczny [IHC] 0 lub 1+) lub 2) stopień IV HR+ HER2- (HR+) rak piersi (określany jako ER lub PgR > 1% jąder komórek nowotworowych wykazuje immunoreaktywność wobec ER lub PgR i Status HER2 to FISH ujemny lub IHC - lub 1+)
• Być chętnym i zdolnym do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na badanie
• Mieć mierzalną chorobę w oparciu o RECIST 1.1
• Być chętnym do dostarczenia tkanki z nowo uzyskanej biopsji gruboigłowej lub biopsji wycinającej zmiany nowotworowej; nowo pozyskany w zdefiniowany jako próbka pobrana do 6 tygodni (42 dni) przed rozpoczęciem leczenia w dniu 1; osoby, od których nie można dostarczyć nowo pozyskanych próbek (np. niedostępne lub budzące obawy związane z bezpieczeństwem) mogą przedłożyć zarchiwizowany okaz tylko za zgodą sponsora
• Mieć stan sprawności 0 lub 1 w skali wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Hemoglobina >= 9 g/dl lub >= 5,6 mmol/l bez transfuzji lub zależności od erytropoetyny (EPO) (w ciągu 7 dni od oceny)
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny >= 60 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x GGN w placówce (zamiast kreatyniny można również zastosować współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] lub klirens kreatyniny [CrCl]); klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji
• Frakcja wyrzutowa lewej komory w badaniu wielobramkowym (MUGA) lub echokardiogramie >= 55% u pacjentek z potrójnie ujemnym rakiem piersi; >= górna granica normy w placówce dla pacjentki z rakiem piersi HR+
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy =< 1,5 x ULN LUB bilirubina bezpośrednia =< GGN dla osób ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x GGN LUB = < 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby
• Albumina >= 2,5 mg/dl
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania leków przeciwzakrzepowych
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych

• Status rozrodczy dla kohorty 2: rak piersi po menopauzie w stadium IV HR+; okres pomenopauzalny definiuje się na podstawie co najmniej jednego z następujących kryteriów:

  • Wcześniejsza obustronna resekcja jajników LUB brak miesiączki przez >= 12 miesięcy (jeśli wiek = < 55 lat i wcześniejsza chemioterapia lub farmakologiczna terapia ablacyjna jajników lub radioterapia jajników w celu ablacji w ciągu ostatnich 5 lat i/lub tamoksyfen lub inhibitor aromatazy (AI) w ciągu ostatnich 5 lat w ciągu ostatniego roku, wówczas hormon folikulotropowy (FSH) i estradiol muszą być w przedziale pomenopauzalnym i uzyskane w ciągu 28 dni przed rejestracją) LUB
  • Przebyta histerektomia z pozostawieniem jednego lub obu jajników (lub poprzednia histerektomia, w przypadku której nie jest dostępna dokumentacja obustronnego wycięcia jajników ORAZ wartości FSH zgodne z normą instytucji dla stanu pomenopauzalnego; poziom FSH należy uzyskać w ciągu 28 dni przed rejestracją
• Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku; jeśli wynik testu moczu jest dodatni lub nie można potwierdzić, że jest ujemny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub poddać się chirurgicznej bezpłodności lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; pacjentki w wieku rozrodczym to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok
• Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii przez 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii
• Osoby aktualnie przyjmujące bisfosfonian lub denosumab kwalifikują się do badania terapii

Kryteria wyłączenia:

• Kohorta 1: ma potrójnie ujemnego raka piersi, jest brana pod uwagę udział w kohorcie 1 i otrzymała wcześniejszą terapię antracyklinami
• Kohorta 2: Otrzymała wcześniej terapię inhibitorami aromatazy i została uznana za oporną na wszystkie trzy (anastrozol, letrozol, eksemestan) zatwierdzone AI; oporność definiuje się jako postęp w ciągu 12 miesięcy lub podczas stosowania AI
• Pacjentka jest przed menopauzą (dozwolona jest medyczna supresja jajników); obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia
• Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową lub inną formę leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
• Nadwrażliwość na pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą
• Suboptymalna czynność serca zdefiniowana jako zmniejszona frakcja wyrzutowa lewej komory < 55% dla kohorty 1 i < 50% dla kohorty 2
• Wcześniejszy pembrolizumab
• Miał wcześniej przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym dniem badania lub który nie wyzdrowiał (tj.
• przeszedł wcześniej chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed pierwszym dniem badania lub który nie wyzdrowiał (tj. Uwaga: osoby z neuropatią =< stopnia 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania; Uwaga: jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 5 lat; wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka płaskonabłonkowego skóry, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej lub raka szyjki macicy in situ
• Ma znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych; pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w badaniach obrazowych przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększenie mózgu przerzuty i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem; wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych); terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego
• Ma historię aktywnego zapalenia płuc wymagającego leczenia sterydami lub historię / czynną śródmiąższową chorobę płuc
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego
• Ma historię lub aktualne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymaganiami badania
• Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku
• Otrzymał wcześniej terapię anty-PD-1, anty-ligandem zaprogramowanej śmierci (PD-L)1 lub anty-PD-L2
• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2)
• Wykryto aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto kwas rybonukleinowy [RNA] wirusa zapalenia wątroby typu C [HCV] [jakościowo])
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecnie ma zapalenie płuc
• otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii; Uwaga: szczepionki przeciwko grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone