Pembrolizumab e doxorubicina cloridrato o terapia antiestrogenica nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico triplo negativo o positivo per i recettori ormonali

Criterio di inclusione:

• Pazienti con 1) carcinoma mammario triplo negativo metastatico in stadio IV (il triplo negativo è definito come recettore degli estrogeni [ER] e lo stato del recettore del progesterone [PgR] è < 1% dei nuclei delle cellule tumorali sono immunoreattivi per ER o PgR e lo stato HER2 è fluorescenza in ibridazione in situ [FISH] negativo o immunoistochimica [IHC] 0 o 1+), o 2) carcinoma mammario in stadio IV HR+ HER2- (HR+) (definito come ER o PgR > 1% dei nuclei delle cellule tumorali sono immunoreattivi per ER o PgR e HER2 statis è FISH negativo o IHC - o 1+)
• Essere disposti e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto per lo studio
• Avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1
• Essere disposti a fornire tessuto da un nucleo appena ottenuto o da una biopsia escissionale di una lesione tumorale; appena ottenuto è definito come un campione ottenuto fino a 6 settimane (42 giorni) prima dell'inizio del trattamento il giorno 1; soggetti per i quali non possono essere forniti campioni appena ottenuti (es. inaccessibile o soggetto a problemi di sicurezza) può presentare un esemplare archiviato solo previo accordo dello sponsor
• Avere un performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Emoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L senza trasfusione o dipendenza da eritropoietina (EPO) (entro 7 giorni dalla valutazione)
• Creatinina sierica = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) OPPURE clearance della creatinina misurata o calcolata >= 60 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN istituzionale (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata anche al posto della creatinina o clearance della creatinina [CrCl]); la clearance della creatinina dovrebbe essere calcolata secondo lo standard istituzionale
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra mediante scansione di acquisizione multigate (MUGA) o ecocardiogramma >= 55% per pazienti con carcinoma mammario triplo negativo; >= limite superiore della normalità istituzionale per paziente con carcinoma mammario HR+
• Bilirubina totale sierica = < 1,5 x ULN OPPURE bilirubina diretta = < ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN O = < 5 x ULN per soggetti con metastasi epatiche
• Albumina >= 2,5 mg/dL
• Rapporto normalizzato internazionale (INR) o tempo di protrombina (PT) = < 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che il PT o il tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti

• Stato riproduttivo per la coorte 2: carcinoma mammario post-menopausa in stadio IV HR+; la post-menopausa è definita da almeno uno dei seguenti criteri:

  • Precedente ovariectomia bilaterale OPPURE amenorrea da >= 12 mesi (se =< 55 anni di età e precedente chemioterapia o terapia medica ablativa ovarica o ha ricevuto radioterapia ovarica per ablazione negli ultimi 5 anni e/o tamoxifene o un inibitore dell'aromatasi (AI) entro l'anno scorso, l'ormone follicolo-stimolante (FSH) e l'estradiolo devono essere nel range post-menopausa e ottenuti entro 28 giorni prima della registrazione) OPPURE
  • Precedente isterectomia con una o entrambe le ovaie lasciate in sede (o precedente isterectomia in cui la documentazione di ovariectomia bilaterale non è disponibile E valori di FSH coerenti con i valori normali istituzionali per lo stato post-menopausale; i livelli di FSH devono essere ottenuti entro 28 giorni prima della registrazione
• Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio; se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio; i soggetti in età fertile sono coloro che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno
• I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio
• I soggetti attualmente in trattamento con bifosfonati o denosumab sono idonei per la terapia in studio

Criteri di esclusione:

• Coorte 1: ha un carcinoma mammario triplo negativo, è considerato per la partecipazione alla coorte 1 e ha ricevuto una precedente terapia con antracicline
• Coorte 2: ha ricevuto una precedente terapia con inibitori dell'aromatasi ed è considerata resistente a tutti e tre gli IA approvati (anastrozolo, letrozolo, exemestane); la resistenza è definita come progressione entro 12 mesi o durante un AI
• La paziente è in premenopausa (è consentita la soppressione ovarica medica); sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento
• Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus tuberculosis)
• Ipersensibilità al pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti
• Funzione cardiaca subottimale come definita da ridotta frazione di eiezione ventricolare sinistra < 55% per la coorte 1 e < 50% per la coorte 2
• Precedente pembrolizumab
• Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, = < grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima
• - Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, = < grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza; Nota: i soggetti con neuropatia =<grado 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio; Nota: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che è progredito o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 5 anni; le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ
• Ha metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa; i soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova; questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori); terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico
• Ha una storia di polmonite attiva che richiede un trattamento con steroidi o storia di/malattia polmonare interstiziale attiva
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale
• Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-ligando della morte programmata (PD-L)1 o anti-PD-L2
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2)
• Ha un'epatite B attiva nota (ad esempio, l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o l'epatite C (ad esempio, viene rilevato l'acido ribonucleico [RNA] del virus dell'epatite C [HCV] [qualitativo])
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha attualmente polmonite
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio; Nota: i vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini contro l'influenza inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti