Fase II, eenarmige studie van monotherapie met AZD1775 bij patiënten met recidiverende kleincellige longkanker met MYC-familieamplificatie of CDKN2A-mutatie in combinatie met TP53-mutatie

Inclusiecriteria:

1. Verstrekking van volledig geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures.
2. Histologisch bevestigde SCLC met gedocumenteerde MYC-familie (MYC, MYCN, MYCL) amplificatie of CDKN2A-mutatie gecombineerd met TP53-mutatie.
3. Patiënten moeten ≥20 jaar oud zijn.

4. Kleincellige longkanker die is gevorderd tijdens of na eerstelijnsbehandeling.

   • Het eerstelijnsregime moet een op platina gebaseerd regime bevatten.
   • Ongevoelig voor eerstelijnschemotherapie of terugval binnen 6 maanden na de laatste dosis eerstelijnschemotherapie
   • Als de patiënt gevoelig is voor een terugval (terugval meer dan 6 maanden na de laatste dosis eerstelijnschemotherapie), moet hij/zij een tweedelijnsbehandeling krijgen.
5. Eerdere radiotherapie is toegestaan.
6. Levering van tumormonster (uit archief of verse biopsie)
7. Patiënten zijn bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken.
8. ECOG-prestatiestatus 0-2
9. Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ≥ 3 maanden vanaf de voorgestelde datum van de eerste dosis.

10. Patiënten moeten een aanvaardbare beenmerg-, lever- en nierfunctie hebben, gemeten binnen 14 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling, zoals hieronder gedefinieerd:

    • Hemoglobine ≥9,0 g/dl
    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Witte bloedcellen (WBC) > 3 x 109/L
    • Aantal bloedplaatjes ≥100 x 109/L
    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
    • AST (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤ 5x ULN moet zijn
    • Serumcreatinine ≤1,5 ​​x institutionele ULN en een berekende creatinineklaring (CrCl) ≥45 ml/min volgens de Cockcroft-gault-methode:

    CrCl = (140-leeftijd) x (gewicht/kg) x (0,85 indien vrouw)

11. Ten minste één meetbare laesie die nauwkeurig kan worden beoordeeld door middel van beeldvorming of lichamelijk onderzoek bij baseline- en vervolgbezoeken.
12. Negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 28 dagen na studiebehandeling, bevestigd voorafgaand aan de behandeling op dag 1, als vrouw in de vruchtbare leeftijd
13. Vrouwelijke patiënten die niet zwanger kunnen worden en vruchtbare vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden die instemmen met het gebruik van adequate anticonceptiemaatregelen en die geen borstvoeding geven.
14. Vruchtbare mannelijke patiënten die bereid zijn om ten minste één medisch aanvaardbare vorm van anticonceptie te gebruiken en geen sperma mogen doneren, gedurende het onderzoek en gedurende 2 weken nadat de behandeling is gestopt

Uitsluitingscriteria:

1. Meer dan twee eerdere chemotherapiebehandelingen voor de behandeling van kleincellige longkanker
2. Elke eerdere behandeling met P53-remmers (kleine moleculen)
3. Patiënten met tweede primaire kanker, behalve: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in-situ kanker van de cervix, of andere solide tumoren curatief behandeld zonder bewijs van ziekte gedurende >2 jaar.
4. Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen slikken.
5. Behandeling met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 14 dagen vóór de inschrijving (of een langere periode afhankelijk van de gedefinieerde kenmerken van de gebruikte middelen).
6. Patiënten die systemische chemotherapie of radiotherapie krijgen (behalve om palliatieve redenen), binnen 3 weken na de laatste dosis voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling (of een langere periode afhankelijk van de gedefinieerde kenmerken van de gebruikte middelen). De patiënt kan voor en tijdens het onderzoek een stabiele dosis bisfosfonaten of denosumab voor botmetastasen krijgen, mits hiermee minimaal 4 weken voor de behandeling is gestart.
7. Gelijktijdig gebruik van bekende gevoelige CYP3A4-substraten of CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte, of een matige tot sterke CYP3A4-remmer/-inductor die niet kan worden stopgezet tot weken vóór dag 1 van de dosering en gedurende de hele studie moet worden onthouden tot 2 weken na de laatste dosis Gelijktijdige toediening van aprepitant of fosaprepitant tijdens dit onderzoek is verboden. Zie paragraaf 5.9.2 en bijlage H voor een lijst van alle verboden geneesmiddelen.
8. Met uitzondering van alopecia, alle aanhoudende toxiciteiten (>CTCAE graad 1) veroorzaakt door eerdere kankertherapie.
9. Intestinale obstructie of CTCAE graad 3 of graad 4 gastro-intestinale bloeding binnen 4 weken voor inschrijving.
10. Rust-ECG met meetbare QTcB > 480 msec op 2 of meer tijdstippen binnen een periode van 24 uur of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom.
11. Patiënten met de volgende hartproblemen: onstabiele angina pectoris, congestief hartfalen, acuut myocardinfarct, geleidingsafwijking die niet onder controle is met een pacemaker of medicatie, significante ventriculaire of supraventriculaire aritmieën (patiënten met chronisch frequentiegecontroleerd atriumfibrilleren zonder andere hartafwijkingen komen in aanmerking ).
12. Vrouwelijke patiënten die borstvoeding geven of kinderen kunnen krijgen
13. Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte, actieve infectie, actieve bloedingsdiathese of niertransplantatie, inclusief elke patiënt waarvan bekend is dat hij het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), actieve hepatitis B of actieve hepatitis C heeft
14. Grote chirurgische ingrepen ≤28 dagen na aanvang van de studiebehandeling, of kleine chirurgische ingrepen ≤7 dagen
15. Bekende ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS), anders dan neurologisch stabiele, behandelde hersenmetastasen - gedefinieerd als metastase zonder bewijs van progressie of bloeding gedurende ten minste 2 weken na de behandeling