Einarmige Phase-II-Studie zur AZD1775-Monotherapie bei Patienten mit rezidiviertem kleinzelligem Lungenkrebs mit Amplifikation der MYC-Familie oder CDKN2A-Mutation in Kombination mit TP53-Mutation

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer vollständig informierten Einwilligung vor allen studienspezifischen Verfahren.
2. Histologisch bestätigter SCLC mit dokumentierter Amplifikation der MYC-Familie (MYC, MYCN, MYCL) oder CDKN2A-Mutation kombiniert mit TP53-Mutation.
3. Die Patienten müssen ≥ 20 Jahre alt sein.

4. Kleinzelliger Lungenkrebs, der während oder nach der Erstlinientherapie fortgeschritten ist.

   • Das Regime der ersten Linie muss ein Regime auf Platinbasis enthalten haben.
   • Refraktär auf eine Erstlinien-Chemotherapie oder Rückfall innerhalb von 6 Monaten seit der letzten Dosis der Erstlinien-Chemotherapie
   • Wenn der Patient einen sensiblen Rückfall aufweist (Rückfall mehr als 6 Monate seit der letzten Dosis der Erstlinien-Chemotherapie), sollte er/sie eine Zweitlinienbehandlung erhalten.
5. Eine vorangegangene Strahlentherapie ist erlaubt.
6. Bereitstellung einer Tumorprobe (entweder aus Archiv- oder frischer Biopsie)
7. Die Patienten sind bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen.
8. ECOG-Leistungsstatus 0-2
9. Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von ≥ 3 Monaten ab dem vorgeschlagenen Datum der ersten Dosis haben.

10. Die Patienten müssen eine akzeptable Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion haben, die innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments gemessen wurde, wie unten definiert:

    • Hämoglobin ≥9,0 g/dl
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • Weiße Blutkörperchen (WBC) > 3 x 109/l
    • Thrombozytenzahl ≥100 x 109/l
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN der Institution und eine berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 45 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Methode:

    CrCl = (140-Alter) x (Gewicht/kg) x (0,85 bei Frauen)

11. Mindestens eine messbare Läsion, die durch bildgebende oder körperliche Untersuchung zu Beginn und bei Folgebesuchen genau beurteilt werden kann.
12. Negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 28 Tagen der Studienbehandlung, bestätigt vor der Behandlung an Tag 1, wenn Frau im gebärfähigen Alter
13. Patientinnen im gebärfähigen Alter und fruchtbare Patientinnen im gebärfähigen Alter, die sich bereit erklären, angemessene Verhütungsmaßnahmen anzuwenden, die nicht stillen.
14. Fruchtbare männliche Patienten, die bereit sind, mindestens eine medizinisch akzeptable Form der Empfängnisverhütung anzuwenden, und dürfen für die Dauer der Studie und für 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung kein Sperma spenden

Ausschlusskriterien:

1. Mehr als zwei vorangegangene Chemotherapien zur Behandlung von kleinzelligem Lungenkrebs
2. Jede frühere Behandlung mit P53-Inhibitoren (kleine Moleküle)
3. Patienten mit sekundärem Primärtumor, außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses oder andere solide Tumore, die kurativ behandelt wurden, ohne Anzeichen einer Erkrankung für > 2 Jahre.
4. Patienten, die oral verabreichte Medikamente nicht schlucken können.
5. Behandlung mit einem beliebigen Prüfpräparat in den letzten 14 Tagen vor der Aufnahme (oder einem längeren Zeitraum, abhängig von den definierten Eigenschaften der verwendeten Wirkstoffe).
6. Patienten, die eine systemische Chemotherapie, Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen) innerhalb von 3 Wochen nach der letzten Dosis vor der Studienbehandlung (oder einem längeren Zeitraum, abhängig von den definierten Eigenschaften der verwendeten Wirkstoffe) erhalten. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis von Bisphosphonaten oder Denosumab gegen Knochenmetastasen erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurden.
7. Gleichzeitige Anwendung von bekanntermaßen sensitiven CYP3A4-Substraten oder CYP3A4-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite oder einem mittelstarken bis starken CYP3A4-Hemmer/Induktor, der nicht Wochen vor Tag 1 der Dosierung abgesetzt und während der gesamten Studie bis 2 Wochen nach der letzten Dosis ausgesetzt werden kann des Studienmedikaments, Die gleichzeitige Verabreichung von Aprepitant oder Fosaprepitant während dieser Studie ist verboten. Siehe Abschnitt 5.9.2 und Anhang H für eine Auflistung aller verbotenen Medikamente.
8. Mit Ausnahme von Alopezie, allen anhaltenden Toxizitäten (> CTCAE-Grad 1), die durch eine frühere Krebstherapie verursacht wurden.
9. Darmverschluss oder obere GI-Blutung CTCAE Grad 3 oder Grad 4 innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
10. Ruhe-EKG mit messbarem QTcB > 480 ms zu 2 oder mehr Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden oder Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom.
11. Patienten mit folgenden Herzproblemen: instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz, akuter Myokardinfarkt, Überleitungsstörung, die nicht mit Schrittmachern oder Medikamenten kontrolliert wird, signifikante ventrikuläre oder supraventrikuläre Arrhythmien (Patienten mit chronischem frequenzgesteuertem Vorhofflimmern ohne andere kardiale Anomalien sind geeignet ).
12. Weibliche Patienten, die stillen oder gebärfähig sind
13. Jeder Hinweis auf eine schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung, aktive Infektion, aktive Blutungsneigung oder Nierentransplantation, einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie das humane Immundefizienzvirus (HIV), aktive Hepatitis B oder aktive Hepatitis C haben
14. Größere chirurgische Eingriffe ≤ 28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung oder kleinere chirurgische Eingriffe ≤ 7 Tage
15. Bekannte Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), außer neurologisch stabilen, behandelten Hirnmetastasen – definiert als Metastasen ohne Anzeichen einer Progression oder Blutung für mindestens 2 Wochen nach der Behandlung