Fase II, enkeltarmsundersøgelse af AZD1775 monoterapi hos patienter med recidiverende småcellet lungekræft med MYC-familieamplifikation eller CDKN2A-mutation kombineret med TP53-mutation

Inklusionskriterier:

1. Levering af fuldt informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer.
2. Histologisk bekræftet SCLC med dokumenteret MYC familie (MYC, MYCN, MYCL) amplifikation eller CDKN2A mutation kombineret med TP53 mutation.
3. Patienter skal være ≥20 år.

4. Småcellet lungekræft, der har udviklet sig under eller efter førstelinjebehandling.

   • 1. linje regimen skal have indeholdt platin baseret regime.
   • Refraktær over for første-linje kemoterapi eller tilbagefald inden for 6 måneder siden sidste dosis af første-line kemoterapi
   • Hvis patienten svarer til følsomt tilbagefald (tilbagefald mere end 6 måneder siden sidste dosis af førstelinjeskemoterapi), skal hun/han få andenlinjebehandling.
5. Tidligere strålebehandling er tilladt.
6. Udlevering af tumorprøve (fra enten arkiv eller frisk biopsi)
7. Patienter er villige og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser.
8. ECOG ydeevne status 0-2
9. Patienter skal have en forventet levetid ≥ 3 måneder fra den foreslåede første dosisdato.

10. Patienter skal have acceptabel knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion målt inden for 14 dage før administration af undersøgelsesbehandling som defineret nedenfor:

    • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL
    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Hvide blodlegemer (WBC) > 3 x 109/L
    • Blodpladeantal ≥100 x 109/L
    • Total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde den skal være ≤ 5x ULN
    • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x institutionel ULN og en beregnet kreatininclearance (CrCl) ≥45 ml/min ved Cockcroft-gault-metoden:

    CrCl = (140-alder) x (vægt/kg) x (0,85 hvis kvinde)

11. Mindst én målbar læsion, der kan vurderes nøjagtigt ved billeddannelse eller fysisk undersøgelse ved baseline og opfølgende besøg.
12. Negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandling, bekræftet før behandling på dag 1, hvis kvinde i den fødedygtige alder
13. Kvindelige patienter, der ikke er i den fødedygtige alder, og fertile kvindelige patienter i den fødedygtige alder, som indvilliger i at bruge passende præventionsforanstaltninger, som ikke ammer.
14. Fertile mandlige patienter, der er villige til at bruge mindst én medicinsk acceptabel form for prævention, og må ikke donere sæd, i hele undersøgelsens varighed og i 2 uger efter behandlingens ophør

Ekskluderingskriterier:

1. Mere end to tidligere kemoterapiregimer til behandling af småcellet lungekræft
2. Enhver tidligere behandling med P53-hæmmere (små molekyler)
3. Patienter med anden primær cancer, undtagen: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudcancer, kurativt behandlet in-situ kræft i livmoderhalsen eller andre solide tumorer behandlet kurativt uden tegn på sygdom i >2 år.
4. Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin.
5. Behandling med ethvert forsøgsprodukt inden for de sidste 14 dage før tilmeldingen (eller en længere periode afhængigt af de definerede egenskaber ved de anvendte midler).
6. Patienter, der modtager systemisk kemoterapi, strålebehandling (undtagen af ​​palliative årsager), inden for 3 uger fra den sidste dosis før undersøgelsesbehandlingen (eller en længere periode afhængigt af de definerede karakteristika for de anvendte midler). Patienten kan modtage en stabil dosis af bisfosfonater eller denosumab til knoglemetastaser før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 4 uger før behandling.
7. Samtidig brug af kendte følsomme CYP3A4-substrater eller CYP3A4-substrater med et snævert terapeutisk indeks, eller for at være moderat til stærk CYP3A4-hæmmer/inducer, som ikke kan seponeres til uger før dag 1 af dosering og tilbageholdes under hele undersøgelsen indtil 2 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, samtidig administration af aprepitant eller fosaprepitant under denne undersøgelse er forbudt. Se afsnit 5.9.2 og appendiks H for en liste over alle forbudte lægemidler.
8. Med undtagelse af alopeci, enhver igangværende toksicitet (>CTCAE grad 1) forårsaget af tidligere cancerbehandling.
9. Intestinal obstruktion eller CTCAE grad 3 eller grad 4 øvre GI blødning inden for 4 uger før tilmeldingen.
10. Hvile-EKG med målbar QTcB > 480 msek på 2 eller flere tidspunkter inden for en 24 timers periode eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
11. Patienter med hjerteproblemer som følger: ustabil angina pectoris, kongestiv hjerteinsufficiens, akut myokardieinfarkt, ledningsabnormitet, der ikke kontrolleres med pacemaker eller medicin, signifikante ventrikulære eller supraventrikulære arytmier (patienter med kronisk frekvenskontrolleret atrieflimren i fravær af andre unormale cardiacceptables) ).
12. Kvindelige patienter, der ammer eller føder
13. Ethvert tegn på alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom, aktiv infektion, aktive blødningsdiateser eller nyretransplantation, herunder enhver patient, der vides at have human immundefektvirus (HIV), aktiv hepatitis B eller aktiv hepatitis C
14. Større kirurgiske indgreb ≤28 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller mindre kirurgiske indgreb ≤7 dage
15. Kendt sygdom i centralnervesystemet (CNS) bortset fra neurologisk stabile, behandlede hjernemetastaser - defineret som metastaser uden tegn på progression eller blødning i mindst 2 uger efter behandling