Fase II, estudo de braço único da monoterapia com AZD1775 em pacientes com câncer de pulmão de pequenas células recidivantes com amplificação da família MYC ou mutação CDKN2A combinada com mutação TP53

Critério de inclusão:

1. Fornecimento de consentimento totalmente informado antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo.
2. SCLC confirmado histologicamente com amplificação documentada da família MYC (MYC, MYCN, MYCL) ou mutação CDKN2A combinada com mutação TP53.
3. Os pacientes devem ter ≥20 anos de idade.

4. Câncer de pulmão de pequenas células que progrediu durante ou após a terapia de primeira linha.

   • O regime de 1ª linha deve conter um regime à base de platina.
   • Refratária à quimioterapia de primeira linha ou recidiva dentro de 6 meses desde a última dose da quimioterapia de primeira linha
   • Se o paciente corresponder a uma recaída sensível (recaída mais de 6 meses desde a última dose da quimioterapia de primeira linha), ele/ela deve receber tratamento de segunda linha.
5. Radioterapia prévia é permitida.
6. Fornecimento de amostra de tumor (de arquivo ou biópsia recente)
7. Os pacientes estão dispostos e aptos a cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados.
8. Status de desempenho ECOG 0-2
9. Os pacientes devem ter uma expectativa de vida ≥ 3 meses a partir da data proposta para a primeira dose.

10. Os pacientes devem ter medula óssea, fígado e função renal aceitáveis ​​medidos dentro de 14 dias antes da administração do tratamento do estudo, conforme definido abaixo:

    • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Glóbulos brancos (WBC) > 3 x 109/L
    • Contagem de plaquetas ≥100 x 109/L
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤ 5x LSN
    • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN institucional e uma depuração de creatinina calculada (CrCl) ≥45 mL/min pelo método Cockcroft-gault:

    CrCl = (140 anos) x (peso/kg) x (0,85 se mulher)

11. Pelo menos uma lesão mensurável que pode ser avaliada com precisão por imagem ou exame físico na linha de base e nas visitas de acompanhamento.
12. Teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 28 dias após o tratamento do estudo, confirmado antes do tratamento no dia 1, se mulher com potencial para engravidar
13. Pacientes do sexo feminino sem potencial para engravidar e pacientes do sexo feminino férteis com potencial para engravidar que concordam em usar medidas contraceptivas adequadas, que não estão amamentando.
14. Pacientes do sexo masculino férteis dispostos a usar pelo menos uma forma clinicamente aceitável de controle de natalidade e não devem doar esperma durante o estudo e por 2 semanas após o término do tratamento

Critério de exclusão:

1. Mais de dois esquemas quimioterápicos prévios para o tratamento do câncer de pulmão de pequenas células
2. Qualquer tratamento anterior com inibidores de P53 (pequenas moléculas)
3. Pacientes com segundo câncer primário, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente ou outros tumores sólidos tratados curativamente sem evidência de doença por > 2 anos.
4. Pacientes incapazes de engolir medicamentos administrados por via oral.
5. Tratamento com qualquer produto experimental durante os últimos 14 dias antes da inscrição (ou um período mais longo, dependendo das características definidas dos agentes utilizados).
6. Pacientes recebendo qualquer quimioterapia sistêmica, radioterapia (exceto por motivos paliativos), dentro de 3 semanas a partir da última dose antes do tratamento do estudo (ou um período mais longo, dependendo das características definidas dos agentes utilizados). O paciente pode receber uma dose estável de bisfosfonatos ou denosumabe para metástases ósseas, antes e durante o estudo, desde que iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento.
7. Uso concomitante de substratos do CYP3A4 sensíveis conhecidos ou substratos do CYP3A4 com um índice terapêutico estreito, ou para ser um inibidor/indutor moderado a forte do CYP3A4 que não pode ser descontinuado semanas antes do Dia 1 da dosagem e suspenso ao longo do estudo até 2 semanas após a última dose do medicamento do estudo, a coadministração de aprepitant ou fosaprepitant durante este estudo é proibida. Consulte a Seção 5.9.2 e o Apêndice H para obter uma lista de todos os medicamentos proibidos.
8. Com exceção da alopecia, quaisquer toxicidades contínuas (> CTCAE grau 1) causadas por terapia de câncer anterior.
9. Obstrução intestinal ou sangramento gastrointestinal superior grau 3 ou grau CTCAE 4 semanas antes da inscrição.
10. ECG de repouso com QTcB mensurável > 480 ms em 2 ou mais pontos de tempo em um período de 24 horas ou história familiar de síndrome do QT longo.
11. Pacientes com os seguintes problemas cardíacos: angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva, infarto agudo do miocárdio, anormalidade de condução não controlada com marca-passo ou medicação, arritmias ventriculares ou supraventriculares significativas (pacientes com fibrilação atrial crônica controlada na ausência de outras anormalidades cardíacas são elegíveis ).
12. Pacientes do sexo feminino que estão amamentando ou grávidas
13. Qualquer evidência de doença sistêmica grave ou descontrolada, infecção ativa, diátese hemorrágica ativa ou transplante renal, incluindo qualquer paciente conhecido por ter o vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ativa ou hepatite C ativa
14. Procedimentos cirúrgicos maiores ≤28 dias após o início do tratamento do estudo, ou procedimentos cirúrgicos menores ≤7 dias
15. Doença conhecida do sistema nervoso central (SNC) exceto metástases cerebrais tratadas neurologicamente estáveis ​​- definidas como metástases sem evidência de progressão ou hemorragia por pelo menos 2 semanas após o tratamento