Fáze II, jednoramenná studie monoterapie AZD1775 u pacientů s relapsem malobuněčného karcinomu plic s amplifikací rodiny MYC nebo mutací CDKN2A v kombinaci s mutací TP53

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytnutí plně informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii.
2. Histologicky potvrzený SCLC s dokumentovanou amplifikací rodiny MYC (MYC, MYCN, MYCL) nebo mutací CDKN2A kombinovanou s mutací TP53.
3. Pacienti musí být ve věku ≥ 20 let.

4. Malobuněčný karcinom plic, který progredoval během nebo po terapii první linie.

   • Režim 1. linie musel obsahovat režim na bázi platiny.
   • Refrakterní na chemoterapii první linie nebo relaps do 6 měsíců od poslední dávky chemoterapie první linie
   • Pokud pacient odpovídá senzitivnímu relapsu (relaps více než 6 měsíců od poslední dávky chemoterapie první linie), měl by dostat léčbu druhé linie.
5. Předchozí radioterapie je povolena.
6. Poskytnutí vzorku nádoru (buď z archivu nebo čerstvé biopsie)
7. Pacienti jsou ochotni a schopni dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření.
8. Stav výkonu ECOG 0-2
9. Pacienti musí mít očekávanou délku života ≥ 3 měsíce od navrhovaného data první dávky.

10. U pacientů musí být měřena přijatelná kostní dřeň, jaterní a renální funkce během 14 dnů před podáním studijní léčby, jak je definováno níže:

    • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • Bílé krvinky (WBC) > 3 x 109/l
    • Počet krevních destiček ≥100 x 109/l
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ústavní ULN a vypočtená clearance kreatininu (CrCl) ≥ 45 ml/min metodou Cockcroft-Gault:

    CrCl = (140 let) x (hmotnost/kg) x (0,85 u žen)

11. Alespoň jedna měřitelná léze, kterou lze přesně posoudit zobrazením nebo fyzikálním vyšetřením na začátku a při následných návštěvách.
12. Negativní těhotenský test v moči nebo séru během 28 dnů od studijní léčby, potvrzený před léčbou v den 1, pokud je žena ve fertilním věku
13. Pacientky, které nejsou ve fertilním věku, a fertilní pacientky ve fertilním věku, které souhlasí s používáním adekvátních antikoncepčních opatření a které nekojí.
14. Plodní muži, kteří jsou ochotni používat alespoň jednu lékařsky přijatelnou formu antikoncepce a nesmí darovat sperma po dobu trvání studie a 2 týdny po ukončení léčby

Kritéria vyloučení:

1. Více než dva předchozí režimy chemoterapie pro léčbu malobuněčného karcinomu plic
2. Jakákoli předchozí léčba inhibitory P53 (malé molekuly)
3. Pacienti s druhým primárním karcinomem, s výjimkou: adekvátně léčeného nemelanomového karcinomu kůže, kurativně léčeného in situ karcinomu děložního čípku nebo jiných solidních tumorů léčených bez známek onemocnění po dobu > 2 let.
4. Pacienti neschopní polykat perorálně podávané léky.
5. Léčba jakýmkoliv hodnoceným přípravkem během posledních 14 dnů před zařazením do studie (nebo delší období v závislosti na definovaných vlastnostech použitých látek).
6. Pacienti, kteří dostávají jakoukoli systémovou chemoterapii, radioterapii (s výjimkou paliativních důvodů) během 3 týdnů od poslední dávky před léčbou ve studii (nebo delší dobu v závislosti na definovaných vlastnostech použitých látek). Pacient může dostávat stabilní dávku bisfosfonátů nebo denosumabu pro kostní metastázy před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou.
7. Současné užívání známých citlivých substrátů CYP3A4 nebo substrátů CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem nebo středně silného až silného inhibitoru/induktoru CYP3A4, které nelze přerušit několik týdnů před 1. dnem dávkování a vysadit v průběhu studie až do 2 týdnů po poslední dávce studovaného léku, Současné podávání aprepitantu nebo fosaprepitantu během této studie je zakázáno. Seznam všech zakázaných léků je uveden v části 5.9.2 a v příloze H.
8. S výjimkou alopecie, jakékoli pokračující toxicity (> CTCAE stupeň 1) způsobené předchozí léčbou rakoviny.
9. Střevní obstrukce nebo krvácení do horního GI traktu 3. nebo 4. stupně podle CTCAE do 4 týdnů před zařazením.
10. Klidové EKG s měřitelným QTcB > 480 ms ve 2 nebo více časových bodech během 24 hodin nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT.
11. Pacienti s následujícími srdečními problémy: nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání, akutní infarkt myokardu, abnormalita vedení nekontrolovaná kardiostimulátorem nebo léky, významné ventrikulární nebo supraventrikulární arytmie (vhodní jsou pacienti s chronickou frekvenčně řízenou fibrilací síní bez jiných srdečních abnormalit ).
12. Pacientky, které kojí nebo rodí dítě
13. Jakékoli známky těžkého nebo nekontrolovaného systémového onemocnění, aktivní infekce, aktivní krvácivé diatézy nebo transplantace ledvin, včetně jakéhokoli pacienta, o kterém je známo, že má virus lidské imunodeficience (HIV), aktivní hepatitidu B nebo aktivní hepatitidu C
14. Velké chirurgické zákroky ≤ 28 dnů od zahájení studijní léčby nebo menší chirurgické zákroky ≤ 7 dnů
15. Známé onemocnění centrálního nervového systému (CNS) jiné než neurologicky stabilní, léčené metastázy v mozku – definované jako metastázy bez známek progrese nebo krvácení po dobu nejméně 2 týdnů po léčbě