Estudio de fase II de un solo grupo de monoterapia con AZD1775 en pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas en recaída con amplificación de la familia MYC o mutación de CDKN2A combinada con mutación de TP53

Criterios de inclusión:

1. Provisión de consentimiento plenamente informado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
2. SCLC confirmado histológicamente con amplificación documentada de la familia MYC (MYC, MYCN, MYCL) o mutación CDKN2A combinada con mutación TP53.
3. Los pacientes deben tener ≥20 años de edad.

4. Cáncer de pulmón de células pequeñas que ha progresado durante o después de la terapia de primera línea.

   • El régimen de primera línea debe haber contenido un régimen basado en platino.
   • Refractario a la quimioterapia de primera línea o recaída dentro de los 6 meses desde la última dosis de quimioterapia de primera línea
   • Si el paciente corresponde a una recaída sensible (recaída de más de 6 meses desde la última dosis de quimioterapia de primera línea), debe recibir tratamiento de segunda línea.
5. Se permite radioterapia previa.
6. Provisión de muestra de tumor (ya sea de archivo o biopsia fresca)
7. Los pacientes están dispuestos y son capaces de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados.
8. Estado funcional ECOG 0-2
9. Los pacientes deben tener una esperanza de vida ≥ 3 meses a partir de la fecha de la primera dosis propuesta.

10. Los pacientes deben tener una función renal, hepática y de médula ósea aceptable medida dentro de los 14 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio como se define a continuación:

    • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
    • Glóbulos blancos (WBC) > 3 x 109/L
    • Recuento de plaquetas ≥100 x 109/L
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x límite superior institucional de la normalidad, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5 x ULN
    • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x ULN institucional y un aclaramiento de creatinina calculado (CrCl) ≥45 ml/min por el método de Cockcroft-gault:

    CrCl = (140-edad) x (peso/kg) x (0,85 si es mujer)

11. Al menos una lesión medible que pueda evaluarse con precisión mediante imágenes o examen físico al inicio y en las visitas de seguimiento.
12. Prueba de embarazo negativa en orina o suero dentro de los 28 días del tratamiento del estudio, confirmada antes del tratamiento el día 1, si es una mujer en edad fértil
13. Pacientes mujeres que no están en edad fértil y pacientes fértiles en edad fértil que aceptan usar medidas anticonceptivas adecuadas, que no están amamantando.
14. Pacientes masculinos fértiles que deseen usar al menos una forma médicamente aceptable de control de la natalidad y que no deben donar esperma durante la duración del estudio y durante las 2 semanas posteriores a la finalización del tratamiento.

Criterio de exclusión:

1. Más de dos regímenes de quimioterapia previos para el tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas
2. Cualquier tratamiento previo con inhibidores de P53 (moléculas pequeñas)
3. Pacientes con un segundo cáncer primario, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente u otros tumores sólidos tratados curativamente sin evidencia de enfermedad durante >2 años.
4. Pacientes incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral.
5. Tratamiento con cualquier producto en investigación durante los últimos 14 días antes de la inscripción (o un período más largo dependiendo de las características definidas de los agentes utilizados).
6. Pacientes que reciben cualquier quimioterapia sistémica, radioterapia (excepto por razones paliativas), dentro de las 3 semanas posteriores a la última dosis antes del tratamiento del estudio (o un período más largo dependiendo de las características definidas de los agentes utilizados). El paciente puede recibir una dosis estable de bisfosfonatos o denosumab para las metástasis óseas, antes y durante el estudio, siempre que se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento.
7. Uso concomitante de sustratos de CYP3A4 sensibles conocidos o sustratos de CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho, o inhibidores/inductores de CYP3A4 de moderados a potentes que no pueden suspenderse semanas antes del día 1 de dosificación y suspenderse durante todo el estudio hasta 2 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio, está prohibida la coadministración de aprepitant o fosaprepitant durante este estudio. Consulte la Sección 5.9.2 y el Apéndice H para obtener una lista de todos los medicamentos prohibidos.
8. Con la excepción de la alopecia, cualquier toxicidad en curso (> CTCAE grado 1) causada por una terapia anterior contra el cáncer.
9. Obstrucción intestinal o sangrado gastrointestinal superior de grado 3 o grado 4 de CTCAE en las 4 semanas anteriores a la inscripción.
10. ECG en reposo con QTcB medible > 480 ms en 2 o más puntos de tiempo dentro de un período de 24 horas o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado.
11. Pacientes con problemas cardíacos de la siguiente manera: angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto agudo de miocardio, anomalía de la conducción no controlada con marcapasos o medicación, arritmias ventriculares o supraventriculares significativas (pacientes con fibrilación auricular crónica controlada en ausencia de otras anomalías cardíacas son elegibles ).
12. Pacientes mujeres que están amamantando o teniendo hijos
13. Cualquier evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada, infección activa, diátesis hemorrágica activa o trasplante renal, incluido cualquier paciente que se sepa que tiene el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B activa o hepatitis C activa
14. Procedimientos quirúrgicos mayores ≤28 días del inicio del tratamiento del estudio, o procedimientos quirúrgicos menores ≤7 días
15. Enfermedad conocida del sistema nervioso central (SNC) distinta de metástasis cerebrales tratadas neurológicamente estables, definida como metástasis sin evidencia de progresión o hemorragia durante al menos 2 semanas después del tratamiento