Fase II, studio a braccio singolo sulla monoterapia con AZD1775 in pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule recidivato con amplificazione della famiglia MYC o mutazione CDKN2A combinata con mutazione TP53

Criterio di inclusione:

1. Fornitura del consenso pienamente informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. SCLC confermato istologicamente con amplificazione documentata della famiglia MYC (MYC, MYCN, MYCL) o mutazione CDKN2A combinata con mutazione TP53.
3. I pazienti devono avere un'età ≥20 anni.

4. Carcinoma polmonare a piccole cellule che è progredito durante o dopo la terapia di prima linea.

   • Il regime di prima linea doveva contenere un regime a base di platino.
   • Refrattaria alla chemioterapia di prima linea o recidiva entro 6 mesi dall'ultima dose della chemioterapia di prima linea
   • Se il paziente corrisponde a recidiva sensibile (recidiva da più di 6 mesi dall'ultima dose di chemioterapia di prima linea), dovrebbe ricevere un trattamento di seconda linea.
5. È consentita una precedente radioterapia.
6. Fornitura di campione di tumore (da biopsia d'archivio o fresca)
7. I pazienti sono disposti e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite e gli esami programmati.
8. Performance status ECOG 0-2
9. I pazienti devono avere un'aspettativa di vita ≥ 3 mesi dalla data proposta per la prima dose.

10. I pazienti devono avere una funzionalità midollare, epatica e renale accettabile misurata entro 14 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito:

    • Emoglobina ≥9,0 g/dL
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Globuli bianchi (WBC) > 3 x 109/L
    • Conta piastrinica ≥100 x 109/L
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 5 x ULN
    • Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN istituzionale e una clearance della creatinina calcolata (CrCl) ≥45 mL/min secondo il metodo di Cockcroft-Gault:

    CrCl = (140 anni) x (peso/kg) x (0,85 se femmina)

11. Almeno una lesione misurabile che può essere accuratamente valutata mediante imaging o esame fisico al basale e visite di follow-up.
12. Test di gravidanza su urina o siero negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio, confermato prima del trattamento il giorno 1, se donna in età fertile
13. Pazienti di sesso femminile in età fertile e pazienti di sesso femminile fertili in età fertile che accettano di utilizzare adeguate misure contraccettive, che non stanno allattando.
14. Pazienti maschi fertili disposti a utilizzare almeno una forma di controllo delle nascite accettabile dal punto di vista medico e non devono donare lo sperma, per la durata dello studio e per 2 settimane dopo l'interruzione del trattamento

Criteri di esclusione:

1. Più di due precedenti regimi chemioterapici per il trattamento del carcinoma polmonare a piccole cellule
2. Qualsiasi precedente trattamento con inibitori P53 (piccole molecole)
3. Pazienti con secondo tumore primario, ad eccezione di: carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice trattato in modo curativo o altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per> 2 anni.
4. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale.
5. Trattamento con qualsiasi prodotto sperimentale negli ultimi 14 giorni prima dell'arruolamento (o un periodo più lungo a seconda delle caratteristiche definite degli agenti utilizzati).
6. - Pazienti sottoposti a qualsiasi chemioterapia sistemica, radioterapia (eccetto per motivi palliativi), entro 3 settimane dall'ultima dose prima del trattamento in studio (o un periodo più lungo a seconda delle caratteristiche definite degli agenti utilizzati). Il paziente può ricevere una dose stabile di bifosfonati o denosumab per metastasi ossee, prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 4 settimane prima del trattamento.
7. Uso concomitante di substrati del CYP3A4 sensibili noti o substrati del CYP3A4 con un indice terapeutico ristretto, o per essere un inibitore/induttore del CYP3A4 da moderato a forte che non può essere interrotto fino a settimane prima del giorno 1 della somministrazione e sospeso durante lo studio fino a 2 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio, La co-somministrazione di aprepitant o fosaprepitant durante questo studio è vietata Fare riferimento alla Sezione 5.9.2 e all'Appendice H per l'elenco di tutti i farmaci proibiti.
8. Ad eccezione dell'alopecia, qualsiasi tossicità in corso (>CTCAE grado 1) causata da precedente terapia antitumorale.
9. Ostruzione intestinale o sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore di grado 3 o grado 4 CTCAE entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
10. ECG a riposo con QTcB misurabile > 480 msec in 2 o più punti temporali entro un periodo di 24 ore o storia familiare di sindrome del QT lungo.
11. Pazienti con problemi cardiaci come segue: angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico acuto, anomalie della conduzione non controllate da pacemaker o farmaci, aritmie ventricolari o sopraventricolari significative (sono ammissibili i pazienti con fibrillazione atriale a frequenza controllata cronica in assenza di altre anomalie cardiache ).
12. Pazienti di sesso femminile che allattano o sono fertili
13. Qualsiasi evidenza di malattia sistemica grave o incontrollata, infezione attiva, diatesi emorragica attiva o trapianto renale, incluso qualsiasi paziente noto per avere il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), l'epatite B attiva o l'epatite C attiva
14. Procedure chirurgiche maggiori ≤28 giorni dall'inizio del trattamento in studio o procedure chirurgiche minori ≤7 giorni
15. Malattia nota del sistema nervoso centrale (SNC) diversa dalle metastasi cerebrali neurologicamente stabili, trattate - definite come metastasi senza evidenza di progressione o emorragia per almeno 2 settimane dopo il trattamento