II. fázis: AZD1775 monoterápia egykarú vizsgálata visszaeső kissejtes tüdőrákos betegeknél, akiknél MYC család amplifikáció vagy CDKN2A mutáció kombinált TP53 mutációval

Bevételi kritériumok:

1. Teljes körű tájékoztatáson alapuló beleegyezés megadása bármely vizsgálatspecifikus eljárás előtt.
2. Szövettanilag igazolt SCLC dokumentált MYC család (MYC, MYCN, MYCL) amplifikációval vagy CDKN2A mutáció TP53 mutációval kombinálva.
3. A betegek életkora legalább 20 év.

4. Kissejtes tüdőrák, amely előrehaladott az első vonalbeli terápia során vagy azt követően.

   • Az első vonalbeli adagnak platina alapú kezelést kell tartalmaznia.
   • Az első vonalbeli kemoterápiára nem reagál, vagy az első vonalbeli kemoterápia utolsó adagja óta 6 hónapon belül visszaesik
   • Ha a beteg érzékeny relapszusnak felel meg (az első vonalbeli kemoterápia utolsó adagja óta több mint 6 hónap telt el), második vonalbeli kezelést kell kapnia.
5. Korábbi sugárterápia megengedett.
6. Daganatminta biztosítása (archív vagy friss biopsziából)
7. A betegek hajlandóak és képesek betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést, valamint a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat.
8. ECOG teljesítmény állapota 0-2
9. A betegek várható élettartamának ≥ 3 hónapnak kell lennie a javasolt első adagolási időponttól számítva.

10. A betegeknek elfogadható csontvelő-, máj- és vesefunkcióval kell rendelkezniük az alábbiakban meghatározott vizsgálati kezelés beadását megelőző 14 napon belül:

    • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
    • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • Fehérvérsejtek (WBC) > 3 x 109/l
    • Thrombocytaszám ≥100 x 109/L
    • Összes bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ a normál intézményi felső határának 2,5-szerese, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, amely esetben a normálérték felső határának ≤ 5-szörösének kell lennie
    • Szérum kreatinin ≤ 1,5 x intézményi ULN és számított kreatinin clearance (CrCl) ≥ 45 ml/perc a Cockcroft-gault módszerrel:

    CrCl = (140 éves kor) x (tömeg/kg) x (0,85, ha nő)

11. Legalább egy mérhető elváltozás, amely képalkotó vagy fizikális vizsgálattal pontosan értékelhető a kiindulási és nyomon követési vizitek során.
12. Negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt a vizsgálati kezelést követő 28 napon belül, megerősítve az 1. napon történő kezelés előtt, ha fogamzóképes nő
13. Fogamzóképes korban nem lévő nőbetegek és nem szoptató, fogamzóképes korú nőbetegek, akik vállalják, hogy megfelelő fogamzásgátló módszert alkalmaznak.
14. Termékeny férfibetegek, akik hajlandóak legalább egy orvosilag elfogadható fogamzásgátlási módot alkalmazni, és nem adhatnak spermát a vizsgálat időtartama alatt és a kezelés leállítása után 2 hétig

Kizárási kritériumok:

1. Több mint két korábbi kemoterápia a kissejtes tüdőrák kezelésére
2. Bármilyen korábbi kezelés P53 gátlókkal (kis molekulák)
3. Második primer rákos betegek, kivéve: megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák, gyógyítólag kezelt in situ méhnyakrák vagy más szolid daganat, amelyet betegségre utaló jelek nélkül kezeltek több mint 2 éve.
4. Azok a betegek, akik nem tudják lenyelni a szájon át beadott gyógyszert.
5. Bármely vizsgálati készítménnyel végzett kezelés a beiratkozás előtti utolsó 14 napban (vagy az alkalmazott szerek meghatározott tulajdonságaitól függően hosszabb ideig).
6. Bármilyen szisztémás kemoterápiában, radioterápiában (kivéve palliatív okokból) részesülő betegek a vizsgálati kezelést megelőző utolsó adagtól számított 3 héten belül (vagy az alkalmazott szerek meghatározott jellemzőitől függően hosszabb ideig). A páciens stabil adag biszfoszfonátot vagy denosumabot kaphat csontáttétek kezelésére a vizsgálat előtt és alatt, feltéve, hogy ezeket legalább 4 héttel a kezelés előtt elkezdték.
7. Ismert érzékeny CYP3A4 szubsztrátok vagy szűk terápiás indexű CYP3A4 szubsztrátok, vagy mérsékelt vagy erős CYP3A4 gátló/induktorok egyidejű alkalmazása, amelyet nem lehet hetekkel az adagolás 1. napja előtt megszakítani, és a vizsgálat során az utolsó adag után 2 hétig nem lehet abbahagyni A vizsgálat során az aprepitant vagy foszaprepitant együttadása tilos. Lásd az 5.9.2. szakaszt és a H. függeléket a tiltott gyógyszerek felsorolásához.
8. Az alopecia kivételével minden olyan folyamatban lévő toxicitás (>CTCAE 1. fokozat), amelyet korábbi rákterápia okozott.
9. Bélelzáródás vagy CTCAE 3. vagy 4. fokozatú felső GI vérzés a felvétel előtt 4 héten belül.
10. Nyugalmi EKG 480 msec-nél nagyobb mérhető QTcB-vel 2 vagy több időpontban egy 24 órás perióduson belül, vagy a családban előfordult hosszú QT-szindróma.
11. A következő szívproblémákkal küzdő betegek: instabil angina pectoris, pangásos szívelégtelenség, akut miokardiális infarktus, szívritmus-szabályozóval vagy gyógyszeres kezeléssel nem szabályozott ingervezetési rendellenesség, jelentős kamrai vagy supraventrikuláris aritmiák (krónikus frekvenciájú, kontrollált pitvarfibrillációban szenvedő betegek egyéb szívelégtelenség hiányában is használhatók ).
12. Szoptató vagy terhes nőbetegek
13. Súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségre, aktív fertőzésre, aktív vérzéses diatézisre vagy vesetranszplantációra utaló bármely bizonyíték, beleértve minden olyan beteget, akiről ismert, hogy humán immunhiány vírusban (HIV), aktív hepatitis B-ben vagy aktív hepatitis C-ben szenved.
14. Főbb sebészeti beavatkozások ≤ 28 nap a vizsgálati kezelés megkezdése után, vagy kisebb sebészeti beavatkozások ≤ 7 nap
15. A neurológiailag stabil, kezelt agyi metasztázisoktól eltérő ismert központi idegrendszeri (CNS) betegség – úgy definiálva, hogy a kezelést követően legalább 2 hétig nem észlelhető progresszió vagy vérzés.