Фаза II, одногрупповое исследование монотерапии AZD1775 у пациентов с рецидивом мелкоклеточного рака легкого с амплификацией семейства MYC или мутацией CDKN2A в сочетании с мутацией TP53

Критерии включения:

1. Предоставление полностью информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования.
2. Гистологически подтвержденный SCLC с документально подтвержденной амплификацией семейства MYC (MYC, MYCN, MYCL) или мутацией CDKN2A в сочетании с мутацией TP53.
3. Возраст пациентов должен быть ≥20 лет.

4. Мелкоклеточный рак легкого, который прогрессировал во время или после терапии первой линии.

   • Схема 1-й линии должна содержать схему на основе платины.
   • Рефрактерность к химиотерапии первой линии или рецидив в течение 6 месяцев после последней дозы химиотерапии первой линии
   • Если пациент соответствует чувствительному рецидиву (рецидив более 6 месяцев с момента последней дозы химиотерапии первой линии), он / она должен получить лечение второй линии.
5. Допускается предыдущая лучевая терапия.
6. Предоставление образца опухоли (из архивной или свежей биопсии)
7. Пациенты желают и могут соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования.
8. Состояние производительности ECOG 0-2
9. Пациенты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни ≥ 3 месяцев с предполагаемой даты первой дозы.

10. У пациентов должны быть приемлемые показатели функции костного мозга, печени и почек, измеренные в течение 14 дней до назначения исследуемого лечения, как определено ниже:

    • Гемоглобин ≥9,0 г/дл
    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
    • Лейкоциты (WBC) > 3 x 109/л
    • Количество тромбоцитов ≥100 x 109/л
    • Общий билирубин ≤ 1,5 x установленный верхний предел нормы (ВГН)
    • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x установленный верхний предел нормы, если нет метастазов в печени, в этом случае он должен быть ≤ 5x ULN
    • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ВГН учреждения и расчетный клиренс креатинина (КК) ≥45 мл/мин по методу Кокрофта-Голта:

    CrCl = (140 лет) x (вес/кг) x (0,85 для женщин)

11. По крайней мере, одно поддающееся измерению поражение, которое можно точно оценить с помощью визуализации или физического осмотра на исходном уровне и при последующем посещении.
12. Отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность в течение 28 дней после начала лечения, подтвержденный до начала лечения в 1-й день, если женщина детородного возраста
13. Пациентки женского пола, не способные к деторождению, и пациентки репродуктивного возраста, способные к деторождению, которые соглашаются использовать адекватные меры контрацепции, не кормящие грудью.
14. Фертильные пациенты мужского пола, желающие использовать хотя бы одну приемлемую с медицинской точки зрения форму контроля над рождаемостью и не должны сдавать сперму на время исследования и в течение 2 недель после прекращения лечения.

Критерий исключения:

1. Более двух предшествующих режимов химиотерапии для лечения мелкоклеточного рака легкого
2. Любое предыдущее лечение ингибиторами P53 (малые молекулы)
3. Пациенты со вторым первичным раком, за исключением: адекватно пролеченного немеланомного рака кожи, радикально пролеченного рака шейки матки in situ или других солидных опухолей, прошедших радикальное лечение без признаков заболевания в течение >2 лет.
4. Пациенты, неспособные проглотить лекарство, введенное перорально.
5. Лечение любым исследуемым продуктом в течение последних 14 дней перед включением в исследование (или более длительный период в зависимости от определенных характеристик используемых препаратов).
6. Пациенты, получающие любую системную химиотерапию, лучевую терапию (кроме паллиативных целей), в течение 3 недель с момента последней дозы перед началом исследуемого лечения (или более длительный период в зависимости от определенных характеристик используемых препаратов). Пациент может получать стабильную дозу бисфосфонатов или деносумаба при метастазах в кости до и во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 4 недели до лечения.
7. Одновременное применение известных чувствительных субстратов CYP3A4 или субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом или ингибиторов/индукторов CYP3A4 от умеренного до сильного, прием которых нельзя прекращать за несколько недель до 1-го дня приема и приостанавливать на протяжении всего исследования в течение 2 недель после приема последней дозы исследуемого препарата. Совместное введение апрепитанта или фосапрепитанта во время данного исследования запрещено. См. раздел 5.9.2 и Приложение H для получения списка всех запрещенных препаратов.
8. За исключением алопеции, любой продолжающейся токсичности (>CTCAE степени 1), вызванной предшествующей противораковой терапией.
9. Кишечная непроходимость или кровотечение из верхних отделов ЖКТ 3 или 4 степени по CTCAE в течение 4 недель до включения в исследование.
10. ЭКГ в покое с измеримым интервалом QTcB > 480 мс в 2 или более временных точках в течение 24 часов или семейным анамнезом синдрома удлиненного интервала QT.
11. Пациенты со следующими сердечными проблемами: нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, нарушения проводимости, не контролируемые кардиостимулятором или лекарствами, значительные желудочковые или наджелудочковые аритмии ).
12. Женщины-пациенты, кормящие грудью или вынашивающие ребенка
13. Любые признаки тяжелого или неконтролируемого системного заболевания, активной инфекции, активного геморрагического диатеза или трансплантации почки, включая любого пациента, у которого известно наличие вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), активного гепатита В или активного гепатита С.
14. Обширные хирургические вмешательства ≤28 дней до начала исследуемого лечения или малые хирургические вмешательства ≤7 дней
15. Известное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), отличное от неврологически стабильных, пролеченных метастазов в головной мозг, определяемое как метастазирование без признаков прогрессирования или кровоизлияния в течение как минимум 2 недель после лечения