Jednoramienne badanie fazy II monoterapii AZD1775 u pacjentów z nawrotowym drobnokomórkowym rakiem płuca z amplifikacją rodziny MYC lub mutacją CDKN2A połączoną z mutacją TP53

Kryteria przyjęcia:

1. Zapewnienie w pełni świadomej zgody przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem.
2. Histologicznie potwierdzony SCLC z udokumentowaną amplifikacją rodziny MYC (MYC, MYCN, MYCL) lub mutacją CDKN2A połączoną z mutacją TP53.
3. Pacjenci muszą być w wieku ≥20 lat.

4. Drobnokomórkowy rak płuc, który rozwinął się w trakcie lub po leczeniu pierwszego rzutu.

   • Schemat pierwszego rzutu musiał zawierać schemat oparty na platynie.
   • Oporny na chemioterapię pierwszego rzutu lub nawrót w ciągu 6 miesięcy od ostatniej dawki chemioterapii pierwszego rzutu
   • Jeśli pacjent odpowiada wrażliwemu nawrotowi (nawrót ponad 6 miesięcy od ostatniej dawki chemioterapii pierwszego rzutu), powinien otrzymać leczenie drugiego rzutu.
5. Dozwolona jest wcześniejsza radioterapia.
6. Zapewnienie próbki guza (z archiwalnej lub świeżej biopsji)
7. Pacjenci są chętni i zdolni do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań.
8. Stan wydajności ECOG 0-2
9. Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić ≥ 3 miesiące od proponowanej daty podania pierwszej dawki.

10. Pacjenci muszą mieć akceptowalną czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek mierzoną w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku, zgodnie z poniższą definicją:

    • Hemoglobina ≥9,0 g/dl
    • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • Białe krwinki (WBC) > 3 x 109/l
    • Liczba płytek krwi ≥100 x 109/l
    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
    • AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x górna granica normy w danej placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi być ≤ 5 x GGN
    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x GGN w placówce i obliczony klirens kreatyniny (CrCl) ≥45 ml/min metodą Cockcrofta-Gaulta:

    CrCl = (wiek 140) x (waga/kg) x (0,85 dla kobiet)

11. Co najmniej jedna mierzalna zmiana, którą można dokładnie ocenić za pomocą badania obrazowego lub fizykalnego na wizycie początkowej i kontrolnej.
12. Ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 28 dni od leczenia badanym, potwierdzony przed leczeniem w 1. dniu, jeśli kobieta jest w wieku rozrodczym
13. Pacjentki, które nie mogą zajść w ciążę i płodne pacjentki w wieku rozrodczym, które zgadzają się na stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji, które nie karmią piersią.
14. Płodni mężczyźni, którzy chcą stosować co najmniej jedną medycznie dopuszczalną metodę antykoncepcji i nie mogą oddawać nasienia w czasie trwania badania i przez 2 tygodnie po zakończeniu leczenia

Kryteria wyłączenia:

1. Ponad dwa wcześniejsze schematy chemioterapii w leczeniu drobnokomórkowego raka płuca
2. Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorami P53 (małocząsteczkowymi)
3. Pacjenci z drugim pierwotnym rakiem, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ lub innych guzów litych leczonych wyleczalnie bez objawów choroby przez ponad 2 lata.
4. Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie.
5. Leczenie jakimkolwiek badanym produktem w ciągu ostatnich 14 dni przed włączeniem (lub dłuższy okres w zależności od zdefiniowanej charakterystyki zastosowanych środków).
6. Pacjenci otrzymujący chemioterapię ogólnoustrojową, radioterapię (z wyjątkiem przyczyn paliatywnych) w ciągu 3 tygodni od ostatniej dawki przed badanym leczeniem (lub w dłuższym okresie w zależności od zdefiniowanej charakterystyki zastosowanych środków). Pacjent może otrzymać stabilną dawkę bisfosfonianów lub denosumabu w przypadku przerzutów do kości przed iw trakcie badania, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem.
7. Jednoczesne stosowanie znanych wrażliwych substratów CYP3A4 lub substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym lub umiarkowanych do silnych inhibitorów/induktorów CYP3A4, których nie można odstawić na kilka tygodni przed 1. dniem dawkowania i wstrzymać w trakcie badania do 2 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, Jednoczesne podawanie aprepitantu lub fosaprepitantu podczas tego badania jest zabronione. Lista wszystkich zabronionych leków znajduje się w Rozdziale 5.9.2 i Dodatku H.
8. Z wyjątkiem łysienia, wszelkie utrzymujące się toksyczności (stopień >1 wg CTCAE) spowodowane wcześniejszą terapią przeciwnowotworową.
9. Niedrożność jelit lub krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego stopnia 3 lub 4 wg CTCAE w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania.
10. Spoczynkowe EKG z mierzalnym odstępem QTcB > 480 ms w 2 lub więcej punktach czasowych w ciągu 24 godzin lub wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego QT.
11. Pacjenci z problemami kardiologicznymi, takimi jak: niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca, ostry zawał mięśnia sercowego, zaburzenia przewodzenia niekontrolowane za pomocą stymulatora lub leków, znaczne komorowe lub nadkomorowe zaburzenia rytmu (pacjenci z przewlekłym migotaniem przedsionków z kontrolowaną częstością rytmu przy braku innych nieprawidłowości serca kwalifikują się do ).
12. Kobiety karmiące piersią lub rodzące dzieci
13. Wszelkie objawy ciężkiej lub niekontrolowanej choroby ogólnoustrojowej, czynnej infekcji, czynnej skazy krwotocznej lub przeszczepu nerki, w tym każdego pacjenta, u którego stwierdzono ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub czynne zapalenie wątroby typu C
14. Duże zabiegi chirurgiczne ≤28 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania lub drobne zabiegi chirurgiczne ≤7 dni
15. Znana choroba ośrodkowego układu nerwowego (OUN) inna niż stabilne neurologicznie, leczone przerzuty do mózgu – zdefiniowane jako przerzuty bez oznak progresji lub krwotoku przez co najmniej 2 tygodnie po leczeniu