Het gebruik van transcraniële elektrische stimulatie voor hallucinaties

Doel en achtergrond

Schizofrenie is een ernstige psychische stoornis met een constellatie van positieve, negatieve en cognitieve symptomen. Negatieve symptomen kunnen kenmerken zijn zoals affectieve afvlakking, avolitie en alogia. Positieve symptomen kunnen wanen, hallucinaties en ongeorganiseerde spraak of gedrag zijn. Auditieve hallucinaties (AH) zijn een kenmerk van schizofrenie. Ze worden gemeld bij maar liefst 50-75% van de patiënten met deze diagnose. De hallucinaties die patiënten ervaren, lopen sterk uiteen en kunnen het vermogen van een persoon om dagelijks te functioneren ernstig beïnvloeden. Bij ongeveer 25-30% van de patiënten met de diagnose schizofrenie is medicatie een ineffectief mechanisme om deze symptomen te beheersen. Deze hallucinaties staan ​​bekend als medicatie-refractaire auditieve hallucinaties (MRAH). Ze worden gedefinieerd als "het aanhouden van dagelijkse hallucinaties zonder remissie ondanks antipsychotische medicatie in een adequate dosering gedurende ten minste drie maanden".

Voor degenen van wie de AH niet op medicatie reageert, is niet-chirurgische hersenstimulatie (NBS) onlangs veelbelovend gebleken als therapeutische interventie. Met name het gebruik van geleidende elektrische benaderingen die transcraniële elektrische stimulatie (tES) worden genoemd. Een methode van tES die hernieuwde belangstelling heeft gekregen vanwege de hoge draagbaarheid, veiligheid en modulerende effecten, is transcraniële gelijkstroomstimulatie (tDCS). tDCS omvat het toepassen van een zwakke elektrische stroom met behulp van met zoutoplossing doordrenkte elektrodesponzen, waardoor de corticale prikkelbaarheid respectievelijk toeneemt of afneemt. Onderzoek heeft aangetoond bij zowel gezonde proefpersonen als patiënten (bijv. ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson, beroerte en depressie) dat tDCS het potentieel heeft om synaptische en neurotransmitterafhankelijke plasticiteit te moduleren die ten grondslag ligt aan veranderingen in gedrag en leren. Brunelin et al gebruikten tDCS om met succes MRAH te verminderen in een populatie met de diagnose schizofrenie. Ze waren in staat om AH met ongeveer 30% te verminderen in hun steekproef na 5 dagen tweemaal daagse behandeling en dit effect hield ongeveer drie maanden na de behandeling aan. Deze bevinding moet nog worden gerepliceerd in een vergelijkbaar onderzoek.

Samen met tDCS worden andere nieuwe methoden van NBS onderzocht in verschillende ziektetoestanden. In een van die onderzoeken werd gekeken naar de impact van tES op tinnitus. Ze testten of het type tES een verschil maakte in werkzaamheid. Ze vergeleken tDCS met tRNS. tRNS lijkt sterk op tDCS, behalve dat het een willekeurige "witte ruis" Gaussische golfvorm (van 0,1 Hz tot 640 Hz) bovenop de gelijkstroom plaatst. Ze ontdekten dat tRNS een groter onderdrukkend effect had op de luidheid van tinnitus en tinnitus-gerelateerd leed in vergelijking met tDCS. Hoewel hun bevindingen betrekking hadden op tinnitus, zijn er nu meerdere wetenschappelijke werken die een relatie tussen tinnitus en AH beschrijven, mogelijk als een continuüm of dimensie die ten grondslag ligt aan een verscheidenheid aan normale en ziektetoestanden. Deze relatie suggereert dat strategieën die effectief zijn gebleken voor tinnitus, in feite ook effectief kunnen zijn voor AH. Onlangs was er een casusreeks die mogelijke werkzaamheid bij AH aantoonde met behulp van tRNS.

Het doel van de studie is om de werkzaamheid van tES bij de behandeling van MRAH van schizofrenie te onderzoeken. De hypothese is dat tRNS een grotere vermindering van AH zal geven bij mensen met schizofrenie in vergelijking met tDCS en geen behandeling (d.w.z. schijn). Bevestiging van deze hypothese zou een opwindende nieuwe optie voor behandeling bieden en kan een nog hoger niveau van werkzaamheid bieden dan wordt gezien bij tDCS. Verder zou deze studie ook replicatie bieden van het werk van Brunelin et al. en verdere ondersteuning van tES als een overtuigend instrument voor het beheer van ernstige MKG.

Specifieke doelen

1. Bepaal de werkzaamheid van tES als behandeling voor MRKG. Hypothese 1a: tDCS is effectiever dan sham bij de behandeling van MRAH, wat blijkt uit een verlaging van zowel de totale als de subscores van de AHRS. Hypothese 1b: tRNS is effectiever dan zowel sham als tDCS bij de behandeling van MRAH, zoals blijkt uit een verlaging van zowel totaal- als subscores van de AHRS.
2. De veiligheid en verdraagbaarheid van tES aantonen bij de behandeling van MKG. Hypothese 2a: tDCS is veilig en wordt goed verdragen bij de behandeling van MKG zoals aangetoond door de TSEQ. Hypothese 2a: tRNS is veilig en wordt goed verdragen bij de behandeling van MRAH, zoals aangetoond door TSEQ.
3. Verkennend: Detecteer tES-gevoelige subtypes van AH op basis van de MUPS.

Ontwerp ontwerpen

Deze studie is dubbelblind, tussen groepen en schijngecontroleerd. Proefpersonen worden gerandomiseerd naar een van de drie armen (tRNS, tDCS of sham) en blijven in die arm voor de duur van het onderzoek. Alle proefpersonen leggen een inschrijvingsbezoek af, tien behandelingsbezoeken (2 bezoeken per dag) en follow-upbezoeken van 1, 3 en 6 maanden. Aangezien in de literatuur wordt gesuggereerd dat de duurzaamheid van het effect minder dan 6 maanden is, zullen patiënten niet langer dan 6 maanden worden gevolgd. De uitkomst van deze studie zal worden gemeten door middel van standaard auditieve hallucinatie-beoordelingsschalen, waaronder de positieve en negatieve symptomenschaal (PANSS), auditieve hallucinaties-beoordelingsschaal (AHRS) en psychotische symptoombeoordelingsschalen (PSYRATS). Zowel de AHRS als de PSYRATS zijn opgenomen als uitkomstmaten om te zorgen voor generaliseerbaarheid naar bestaande studies over tES (die de AHRS gebruiken) samen met het bredere lichaam van AH-onderzoek (die de PSYRATS gebruiken). De primaire werkzaamheidsparameter zal de PSYRATS zijn, aangezien deze het meeste bewijs heeft geleverd voor een nauwkeurige weergave van AH.

Klinische betekenis

• Deze studie zal eerder onderzoek naar het gebruik van tES repliceren en uitbreiden als een behandeling voor medicatie-ongevoelige auditieve hallucinaties
• Op basis van de bevindingen zou deze studie mogelijk kunnen worden toegepast als een niet-invasieve klinische interventie voor de behandeling van MRAH, die 25% van de patiënten met schizofrenie die medicijnen gebruiken, treft.

onderwerpen

Deze studie zal personen rekruteren die poliklinische diensten ontvangen in het Minneapolis VA Medical Center, de University of Minnesota Department of Psychiatry of het University of Minnesota Medical Center - Fairview. Patiënten worden doorverwezen door klinisch personeel van meerdere afdelingen, waaronder geestelijke gezondheid, polytrauma en maatschappelijk werk. Verwijzing zal gebaseerd zijn op een klinische diagnose van schizofrenie of schizoaffectieve stoornis met medicatierefractaire auditieve hallucinaties zoals beoordeeld door de klinische zorgverlener van de patiënt. Onderwerpen zullen ook de mogelijkheid hebben om zichzelf te identificeren met flyers en lokale krantenadvertenties. Brunelin et al vonden een grote en significante effectgrootte (d=1,58, p

Voorscreening.

Om de belasting van de proefpersonen te verminderen, zullen de onderzoekers een verklaring van afstand van HIPAA-autorisatie en geïnformeerde toestemming voor werving en screening verkrijgen, zodat potentiële proefpersonen vooraf kunnen worden gescreend door middel van kaartonderzoek en persoonlijk of telefonisch voordat potentiële deelnemers voor het eerste bezoek worden ingepland. Potentiële deelnemers krijgen informatie over het onderzoek en krijgen een reeks vragen om te bepalen of ze voldoen aan de basiscriteria voor opname/uitsluiting, zoals een voorgeschiedenis van MKG. Ze zullen worden geïnformeerd over de basisdoelen van de studie, en diegenen die geïnteresseerd zijn in deelname zullen worden ingepland voor een eerste bezoek, waarna ze het toestemmingspapierwerk zullen invullen.

Initiatie bezoek

Het initiatiebezoek (bezoek 1) begint met het invullen van de geïnformeerde toestemming, HIPAA en de Modified Dysken Tool om het vermogen tot toestemming te beoordelen. De deelnemer moet 7/10 scoren op de Dysken Tool om aan het onderzoek deel te kunnen nemen. Bij een score van minder dan een 7 krijgt de deelnemer remedial teaching en hertoetsing aangeboden. Als de proefpersoon ermee instemt via toestemming en blijk geeft van instemming, wordt hij/zij ingeschreven in het onderzoek. Vervolgens wordt een volledige basisevaluatie uitgevoerd. Dit omvat beoordeling via MINI, MUPS, PANSS, AHRS, PSYRATS en Edinburgh Handedness Inventory.

Behandelbezoeken

Bezoeken 2 - 10 zijn uitsluitend behandelingsbezoeken. Bij elk bezoek vult de deelnemer zowel voor als na de behandeling de tES Side Effect Questionnaire (TSEQ) in. Bezoeken vinden twee keer per dag gedurende 5 dagen plaats. Bezoeken moeten minimaal 2 uur uit elkaar liggen. Afhankelijk van de arm waarin de deelnemers zijn gerandomiseerd, krijgt hij/zij een behandeling met tDCS, tRNS of sham. De behandeling zal worden gegeven met behulp van de Starstim Neurostimulator (Neuroelectrics, Inc.) Dit apparaat is goedgekeurd voor gebruik in onderzoek in de Verenigde Staten zonder vrijstelling voor een onderzoeksapparaat omdat het voldoet aan criteria voor niet-significante risico's. Dezelfde energetische parameters worden gebruikt voor zowel tDCS als tRNS (2mA gedurende 20 min) evenals dezelfde elektroden (SPONSTIM-25 25cm2 elektroden). Zowel tDCS als tRNS worden op een hellingachtige manier geïnitieerd gedurende 10 seconden van 0mA tot 2mA. Eenmaal op 2mA wordt tDCS gedurende de hele sessie constant gehouden, terwijl de tRNS bestaat uit een wisselstroom van 2mA met een offset van 0mA toegepast op willekeurige frequenties over een bereik van 0,1 tot 100 Hz. De schijnprocedure omvat slechts stimulatie van 40 seconden bij 2mA en zakt dan naar 0mA met pulsen van 15msec elke 550msec. Mocht de deelnemer door pijn of irritatie een stroom van 2mA niet kunnen verdragen, dan wordt de stroom verlaagd tot minimaal 1,5mA. Als 1,5 mA nog steeds niet wordt verdragen, wordt de deelnemer uit het onderzoek verwijderd. De plaatsing van elektroden is gebaseerd op het internationale 10-20 elektrodeplaatsingssysteem. De anode is halverwege tussen F3 en FP1 geplaatst, een locatie die ongeveer overeenkomt met de linker dorsolaterale prefrontale cortex, en de kathode is halverwege tussen T3 en P3 geplaatst, een locatie die overeenkomt met de linker temporo-pariëtale overgang. Plaatsing en parameters in tDCS komen overeen met Brunelin et al, 2012). Plaatsing en parameters in tRNS komen overeen met. Het opzetten en toedienen van de stimulatie duurt ongeveer 30 minuten.

Bezoek 11 wordt op dezelfde manier uitgevoerd als bezoeken 2 - 10, maar na voltooiing van de laatste (10e) stimulatiesessie voltooit de proefpersoon opnieuw de PANSS, AHRS en PSYRATS. Dit bezoek duurt doorgaans 90 minuten.

Vervolgbezoeken

Bezoeken 12 - 14 zijn alleen bezoeken voor vervolgonderzoek en vinden plaats 1 maand, 3 maand en 6 maanden na de behandeling. Deelnemers krijgen geen stimulatie, maar worden in plaats daarvan beoordeeld via PANSS, AHRS en PSYRATS.

Gemiste bezoeken

In het geval dat een deelnemer een behandelingssessie mist, wordt de sessie opnieuw ingepland en wordt de behandeling zo snel mogelijk voortgezet. De afwijking van de behandeling wordt genoteerd in het onderzoeksdossier.

Geïnformeerd toestemmingsproces

Toestemming vindt plaats in een privékantoor van het Minneapolis VA Health Care System, het kantoor van de Universiteit van Minnesota 717 in Delaware, het Ambulatory Research Center van de afdeling Psychiatrie van de Universiteit van Minnesota of de UMPhysicians MINCEP-kliniek, afhankelijk van de voorkeur van de patiënt. Alleen het onderzoekspersoneel dat toestemming krijgt, de proefpersoon en eventuele familieleden die door de proefpersoon zijn uitgenodigd, zullen aanwezig zijn. De onderzoekscoördinator of ander getraind onderzoekspersoneel zal het onderzoek aan de deelnemers toelichten. Na het uitleggen van het onderzoek krijgen de deelnemers zoveel tijd als nodig is om de HIPAA en toestemmingsdocumenten te bekijken en eventuele vragen te stellen voordat ze besluiten om deel te nemen. Indien nodig kunnen deelnemers deelname maximaal een week uitstellen. Proefpersonen mogen het toestemmingsformulier zo lang als nodig privé bekijken. Proefpersonen mogen alle vragen stellen voordat ze toestemming geven. Onderzoekspersoneel dat toestemming verkrijgt, zal in de eerste plaats benadrukken dat het onderzoek vrijwillig is en geen invloed zal hebben op de klinische zorg van de proefpersoon via het VA Medical Center, het University of Minnesota Medical Center-Fairview, of de University of Minnesota Department of Psychiatry. Om ervoor te zorgen dat de informatie in de geïnformeerde toestemmingsformulieren goed begrepen wordt, wordt de deelnemers gevraagd om de Modified Dysken Tool in te vullen en 7 van de 10 vragen correct te beantwoorden.

Indicaties van gebrek aan capaciteit om toestemming te geven

1. Potentiële deelnemer heeft een ernstige formele denkstoornis waardoor hij of zij geen begrijpelijke vragen kan stellen of de vragen op de Dysken Tool kan beantwoorden
2. Potentiële deelnemer kan de aandacht niet lang genoeg bij de beschrijving van het toestemmingsformulier houden om de individuele basispunten in het toestemmingsformulier waar te nemen
3. Potentiële deelnemer, hetzij door catatonie of anderszins, kan de potentiële deelnemer geen vragen stellen of voldoende reageren om overeenstemming aan te geven
4. Potentiële deelnemer uit wanen met betrekking tot het onderzoeksprotocol die zijn of haar basiskennis van het onderzoek aanzienlijk verstoren.

Geen enkele deelnemer is wettelijk verplicht op het moment van zijn toestemming of tijdens zijn deelname aan het onderzoek.

Gegevensanalyse

Gegevens zullen worden geanalyseerd voor groep-op-tijdeffecten van stimulatiemethode in vergelijking met schijnvertoning. De verdraagbaarheid zal ook worden beoordeeld door te kijken naar de totale bijwerkingenscore in vergelijking met het stimulatietype. De gegevens zullen verder worden geanalyseerd met behulp van een clustertechniek om de impact van symptoomcluster en ernst op de algehele respons op de behandeling te begrijpen.

Potentiële risico's en voordelen

Deze studie omvat het gebruik van een tES-apparaat. Met tES worden zowel tDCS als tRNS beschouwd als veilige hersenstimulatietechnieken die zelden tot bijwerkingen leiden. Er zijn momenteel geen aanwijzingen voor ernstige bijwerkingen. Criteria voor stopzetting die zelden voorkomen, zijn zweren op de tCS-toedieningsplaats, hoofdpijn die het algemeen functioneren aantast en verergerende psychose. Milde bijwerkingen die meestal verdwijnen na stopzetting van tCS zijn onder meer lichte jeuk onder de elektrode aan het begin van de toediening, hoofdpijn, vermoeidheid en misselijkheid. De deelnemer kan ervoor kiezen om de stimulatie op elk moment tijdens de sessie te beëindigen als hij ongemak of bijwerkingen ervaart. Er worden geen andere risico's verwacht. Desalniettemin zal het onderzoekspersoneel, om de risico's tot een minimum te beperken, toedieningsstandaarden gebruiken waarvan is aangetoond dat ze veilig zijn in tal van andere onderzoeken en in meer dan 2000 onderzoeken waarbij tES wordt gebruikt; dit omvat de duur van de toediening, de grootte van de stroom, de grootte van de gebruikte elektrodesponzen en de methode voor het toepassen van stimulatie. Onvoorziene problemen of bijwerkingen worden gemeld volgens de standaardprocedure van MVAHCS.

Onderzoeksmedewerkers gebruiken privégegevens (medische of educatieve) tijdens het wervingsproces. Daarom kan het gebruik van beschermde gezondheidsinformatie gepaard gaan met negatieve gevoelens over het delen van medische/educatieve geschiedenis. Deelnemers kunnen lichte stress en/of ongemak ervaren bij het invullen van enquêtes/interviews. Deelnemers kunnen ook tijdelijke gevoelens van stress of mentale vermoeidheid ervaren als gevolg van de gedragsevaluatiemaatregelen die in het onderzoek zijn gebruikt.

Daarnaast is schending van de vertrouwelijkheid een potentieel risico door het gebruik van gevoelige privé-informatie. De resultaten van dit onderzoek kunnen worden gepubliceerd of gepresenteerd, maar de identiteit en gegevens van de deelnemer worden niet bekendgemaakt, tenzij vereist door de federale wetgeving. Een federale wet staat toe dat de Amerikaanse Food and Drug Administration, Office for Human Research Protections, Government Accountability Office en andere federale agentschappen, de Research and Development Committee, vertegenwoordigers van USAMRMC, Henry M. Jackson Foundation en/of de Institutional Review Board (IRB) )/Human Studies Subcommissie van het VA Medical Center of de Universiteit van Minnesota om dossiers te beoordelen. Vanwege de noodzaak van deze inspecties kan absolute vertrouwelijkheid niet worden gegarandeerd. Er zou echter alles aan worden gedaan om deze risico's te minimaliseren door de deelnemer aan het begin van het onderzoek een unieke numerieke identificatie te geven om hun daadwerkelijke identificatie te beschermen en volledige vertrouwelijkheid te behouden.

Het is mogelijk dat een deelnemer een vermindering van de symptomen van de tES-behandeling ervaart, maar er zijn geen verwachte directe of maatschappelijke voordelen verbonden aan deelname aan dit onderzoeksproject.

Onderzoeksmonitor

Een staf van MVAHCS of de Universiteit van Minnesota zal optreden als een onafhankelijke onderzoeksmonitor voor deze studie. Haar/zijn taken kunnen bestaan ​​uit het bespreken van het onderzoeksprotocol en de werving met de onderzoeker en het personeel, het monitoren van het gebruik van het tES-apparaat, de follow-up met alle deelnemers waarbij een bijwerking is gemeld, en het rapporteren van bevindingen aan de IRB.

Beëindigingscriteria

Zweren op de plaats van toediening van tES Hoofdpijn die het globale functioneren verslechtert Verergerende psychose

Privacy, vertrouwelijkheid en informatiebeveiliging

Zelfrapportagegegevens worden op papier verzameld en gescand en opgeslagen in een met een wachtwoord beveiligde database achter de MVAMC- of University of Minnesota-firewalls. Alle persoonlijke identificatiegegevens worden opgeslagen op het toestemmingsformulier en in een hoofddeelnemerslijst in de database. Alle andere documenten bevatten het unieke deelnemer-ID. Alle papieren documenten met betrekking tot dit onderzoek worden opgeslagen in een afgesloten archiefkast in afgesloten onderzoeksbureaus. Toegang tot onderzoeksgegevens en -documenten is beperkt tot onderzoekspersoneel dat vermeld staat op het onderzoeksprotocol.

Alle gegevens worden voor onbepaalde tijd bewaard bij de MVAHCS en de Universiteit van Minnesota volgens het vereiste gegevensbewaringsbeleid. Er worden geen gegevens vernietigd. Informatie over onderzoeksresultaten wordt niet gedeeld met studiedeelnemers.