使用经颅电刺激治疗幻觉

目的和背景

精神分裂症是一种严重的心理健康障碍，具有一系列阳性、阴性和认知症状。 阴性症状可包括诸如情感扁平化、意志力丧失和失语症等特征。 阳性症状可能包括妄想、幻觉和言语或行为紊乱。 幻听 (AH) 是精神分裂症的标志。 据报道，多达 50-75% 的这种诊断患者都有这种情况。 患者经历的幻觉差异很大，会严重影响个人的日常工作能力。 在大约 25-30% 的被诊断患有精神分裂症的患者中，药物治疗是控制这些症状的无效机制。 这些幻觉被称为药物难治性幻听 (MRAH)。 它们被定义为“尽管服用了足够剂量的抗精神病药物至少三个月，但每日幻觉持续存在且没有缓解”。

对于那些 AH 对药物没有反应的人，非手术脑刺激 (NBS) 最近显示出作为治疗干预的希望。 具体而言，使用称为经颅电刺激 (tES) 的导电电方法。 由于其高便携性、安全性和调节作用而重新引起人们兴趣的一种 tES 方法是经颅直流电刺激 (tDCS)。 tDCS 涉及使用盐水浸泡的电极海绵施加弱电流，分别导致皮质兴奋性增加或减少。 研究表明，在健康受试者和患者（例如 阿尔茨海默病、帕金森病、中风和抑郁症），tDCS 具有调节突触和神经递质依赖性可塑性的潜力，这些可塑性是行为和学习变化的基础。 Brunelin 等人利用 tDCS 成功地减少了被诊断患有精神分裂症的人群中的 MRAH。 经过 5 天每天两次的治疗后，他们能够将样本中的 AH 减少约 30%，并且这种效果在治疗后维持约三个月。 这一发现尚未在类似研究中得到复制。

与 tDCS 一起，正在研究各种疾病状态的其他 NBS 新方法。 其中一项研究着眼于 tES 对耳鸣的影响。 他们测试了 tES 的类型是否会影响疗效。 他们将 tDCS 与 tRNS 进行了比较。 tRNS 与 tDCS 非常相似，只是它在直流电流之上叠加了一个随机的“白噪声”高斯波形（从 0.1 赫兹到 640 赫兹）。 他们发现，与 tDCS 相比，tRNS 对耳鸣响度和耳鸣相关的痛苦产生更大的抑制作用。 虽然他们的发现是关于耳鸣的，但现在有许多学术著作描述了耳鸣和 AH 的关系，可能是各种正常和疾病状态下的连续统一体或维度。 这种关系表明被发现对耳鸣有效的策略实际上可能对 AH 也有效。 最近，有一个病例系列显示使用 tRNS 对 AH 可能有效。

该研究的目的是检查 tES 治疗精神分裂症 MRAH 的疗效。 假设是，与 tDCS 和无治疗（即 假）。 这一假设的证实将为治疗提供令人兴奋的新选择，并可能提供比 tDCS 中所见更高水平的疗效。 此外，这项研究还将提供 Brunelin 等人的工作的复制。并进一步支持 tES 作为管理严重 MRAH 的有力工具。

具体目标

1. 确定 tES 治疗 MRAH 的疗效。 假设 1a：tDCS 在治疗 MRAH 方面比假手术更有效，表现为 AHRS 总分和分项评分的降低。 假设 1b：tRNS 在治疗 MRAH 方面比假手术和 tDCS 更有效，如 AHRS 总分和分项评分的降低所示。
2. 证明 tES 在 MRAH 治疗中的安全性和耐受性。 假设 2a：正如 TSEQ 所证明的，tDCS 在 MRAH 治疗中是安全且耐受性良好的。 假设 2a：正如 TSEQ 所证明的，tRNS 在 MRAH 治疗中是安全且耐受性良好的。
3. 探索性：基于 MUPS 检测 AH 的 tES 敏感亚型。

学习规划

这项研究是双盲、组间和假对照的。 受试者将被随机分配到三个组（tRNS、tDCS 或假）中的一个，并且在研究期间将留在该组中。 所有受试者将完成一次注册访问、十次治疗访问（每天 2 次访问）以及 1、3 和 6 个月的随访访问。 鉴于文献中建议的效果持续时间少于 6 个月，因此不会对患者进行超过 6 个月的随访。 这项研究的结果将通过标准的幻听评定量表来衡量，包括阳性和阴性症状量表 (PANSS)、幻听评定量表 (AHRS) 和精神病症状评定量表 (PSYRATS)。 AHRS 和 PSYRATS 都作为结果测量包括在内，以确保对 tES 的现有研究（使用 AHRS）以及更广泛的 AH 研究（使用 PSYRATS）的普遍性。 主要功效参数将是 PSYRATS，因为它显示了准确表示 AH 的最多证据。

临床意义

• 这项研究将复制和扩展以前关于使用 tES 治疗药物难治性幻听的研究
• 基于这些发现，这项研究可能作为一种非侵入性临床干预治疗 MRAH 的潜在应用，MRAH 影响了 25% 的精神分裂症药物患者。

科目

这项研究将招募在明尼阿波利斯 VA 医学中心、明尼苏达大学精神病学系或明尼苏达大学医学中心 Fairview 接受门诊服务的个人。 患者将由多个部门的临床工作人员转诊，包括心理健康、多发性创伤和社会工作。 转诊将基于精神分裂症或分裂情感障碍的临床诊断，并由患者的临床提供者评估为药物难治性幻听。 受试者还将能够对传单和当地报纸广告进行自我识别。 Brunelin 等人发现了一个大而显着的效应量 (d=1.58, p

预筛选。

为了减轻受试者负担，研究人员将获得 HIPAA 授权的豁免和招募和筛选的知情同意，以允许潜在受试者在安排潜在参与者进行初次访问之前通过图表审查和亲自或通过电话进行预筛选。 将向潜在参与者提供有关该研究的信息并询问一系列问题以确定他们是否符合基本的纳入/排除标准，例如 MRAH 病史。 他们将被告知研究的基本目标，有兴趣参与的人将被安排进行初次访问，届时他们将完成同意书的工作。

启动访问

初始访问（访问 1）从完成知情同意、HIPAA 和改进的 Dysken 工具开始，以评估同意能力。 参与者必须在 Dysken 工具上获得 7 / 10 分才能参与研究。 如果参与者得分低于 7 分，他/她将接受补习教学和重新评估。 如果受试者同意并表现出同意的能力，她/他将被纳入研究。 然后执行完整的基线评估。 这包括通过 MINI、MUPS、PANSS、AHRS、PSYRATS 和爱丁堡惯用手量表进行的评估。

治疗就诊

访问 2 - 10 完全是治疗访问。 每次就诊时，参与者都要完成治疗前和治疗后的 tES 副作用问卷 (TSEQ)。 每天访问两次，持续 5 天。 访问必须间隔至少 2 小时。 根据参与者被随机分配到的手臂，他/她将接受 tDCS、tRNS 或假手术治疗。 将使用 Starstim 神经刺激器（Neuroelectrics, Inc.）提供治疗 由于满足非重大风险的标准，该设备已获准在美国用于研究，但没有研究设备豁免。 相同的能量参数用于 tDCS 和 tRNS（2mA 20 分钟）以及相同的电极（SPONSTIM-25 25cm2 电极）。 tDCS 和 tRNS 均以类似斜坡的方式启动，持续时间超过 10 秒，从 0mA 到 2mA。 一旦达到 2mA，tDCS 在整个会话期间保持不变，而 tRNS 由 2mA 的交流电组成，0mA 偏移以 0.1 至 100 Hz 范围内的随机频率应用。 假程序仅涉及 2mA 的 40 秒刺激，然后每 550 毫秒以 15 毫秒的脉冲下降到 0mA。 如果参与者由于疼痛或刺激而无法承受 2mA 的电流，则电流将降至最低 1.5mA。 如果 1.5 mA 仍然不能忍受，参与者将从研究中移除。 电极放置采用国际10-20电极放置系统。 阳极放置在 F3 和 FP1 之间的中点，大致对应于左侧背外侧前额叶皮层的位置，阴极放置在 T3 和 P3 之间的中点，对应于左侧颞顶叶交界处的位置。 tDCS 中的放置和参数与 Brunelin 等人，2012 年一致）。 tRNS 中的放置和参数是一致的。 刺激设置和管理大约需要 30 分钟。

第 11 次访问与第 2-10 次访问相同，但在完成最后（第 10 次）刺激会话后，受试者将再次完成 PANSS、AHRS 和 PSYRATS。 这次访问通常需要 90 分钟。

后续访问

访问 12 - 14 是仅进行后续评估的访问，发生在治疗后 1 个月、3 个月和 6 个月。 参与者将不会接受刺激，而是通过 PANSS、AHRS 和 PSYRATS 进行评估。

错过的访问

如果参与者错过了治疗疗程，将重新安排疗程并尽快继续治疗。 与治疗的偏差将记录在研究记录中。

知情同意程序

同意将在明尼阿波利斯 VA 医疗保健系统的私人办公室、明尼苏达大学特拉华州 717 办公室、明尼苏达大学精神病学系门诊研究中心或 UMPhysicians MINCEP 诊所进行，具体取决于患者的偏好。 只有获得同意的研究人员、受试者和受试者邀请的任何家庭成员才会在场。 研究协调员或其他训练有素的研究人员将向参与者解释这项研究。 在解释研究后，将允许参与者根据需要有尽可能多的时间来审查 HIPAA 和同意文件，并在做出参与决定之前提出可能出现的任何问题。 如有必要，参与者可以延迟最多一周的参与时间。 只要他们需要，受试者将被允许私下审查同意书。 在提供同意之前，受试者将被允许提出任何和所有问题。 获得同意的研究人员将首先强调该研究是自愿的，不会影响受试者通过 VA 医学中心、明尼苏达大学医学中心-Fairview 或明尼苏达大学精神病学系的临床护理。 为确保理解知情同意书中提供的信息，参与者将被要求完成改良的 Dysken 工具并正确回答 10 个问题中的 7 个。

缺乏同意能力的迹象

1. 潜在参与者有严重的正式思维障碍，不允许他或她提出可以理解的问题或回答 Dysken 工具上的问题
2. 潜在参与者无法将注意力集中在同意书的描述上足够长的时间以感知同意书上的各个基本要点
3. 潜在参与者，无论是由于紧张症还是其他原因，潜在参与者都无法提出问题或做出充分回应以表示同意
4. 潜在参与者表达了与研究方案相关的错觉，这严重扭曲了他或她对研究的基本理解。

参与者在同意时或在参与研究期间不会受到法律约束。

数据分析

与假手术相比，将按刺激方法的时间效应对数据进行分组分析。 还将通过与刺激类型相比查看总副作用评分来评估耐受性。 将使用聚类技术进一步分析数据，以了解症状群和严重程度对整体治疗反应的影响。

潜在的风险和好处

本研究涉及使用 tES 设备。 对于 tES，tDCS 和 tRNS 都被认为是安全的脑刺激技术，很少导致不良事件。 目前没有严重副作用的证据。 可能很少发生的停药标准是 tCS 给药部位的溃疡、损害整体功能的头痛和精神病恶化。 通常在停用 tCS 后解决的轻微副作用包括给药开始时电极下的轻度瘙痒、头痛、疲劳和恶心。 如果遇到不适或副作用，参与者可以选择在会议期间的任何时间停止刺激。 预计不会有其他风险。 尽管如此，为了将风险降至最低，研究人员将使用在许多其他研究和 2000 多项使用 tES 的研究中被证明是安全的管理标准；这包括给药时间、电流大小、所用电极海绵的大小以及施加刺激的方法。 将根据 MVAHCS 标准操作程序报告任何意外问题或不良事件。

研究人员将在招募过程中使用私人（医疗或教育）记录。 因此，使用受保护的健康信息可能与分享医疗/教育历史的负面情绪有关。 参与者在完成调查/访谈时可能会感到轻微的压力和/或不适。 由于研究中使用的行为评估措施，参与者还可能会感到暂时的压力或精神疲劳。

此外，由于使用敏感的私人信息，违反机密性是一种潜在风险。 本研究的结果可能会公布或展示，但除非联邦法律要求，否则不会透露参与者的身份和记录。 联邦法律允许美国食品和药物管理局、人类研究保护办公室、政府问责办公室和其他联邦机构、研究和发展委员会、USAMRMC 的代表、亨利 M. 杰克逊基金会和/或机构审查委员会 (IRB) )/VA 医学中心或明尼苏达大学人类研究小组委员会审查记录。 由于需要进行这些检查，因此无法保证绝对保密。 但是，将尽一切努力通过在研究开始时为参与者提供唯一的数字标识符来最大程度地减少这些风险，以保护他们的实际身份并保持完全的机密性。

参与者可能会从 tES 治疗中减轻症状，但参与该研究项目没有预期的直接或社会效益。

研究监测

MVAHCS 或明尼苏达大学的工作人员将作为本研究的独立研究监督员。 她/他的职责可能包括与研究人员和工作人员讨论研究方案和招募、监测 tES 设备的使用情况、跟进报告不良事件的任何参与者，以及向 IRB 报告调查结果。

停药标准

tES 给药部位溃疡 损害整体功能的头痛 精神病恶化

隐私、保密和信息安全

自我报告数据将收集在纸上并扫描并存储在 MVAMC 或明尼苏达大学防火墙后面的密码保护数据库中。 所有个人标识符都将存储在同意书和数据库中的主要参与者列表中。 所有其他文件将包含唯一的参与者 ID。 与本研究相关的所有纸质文件将存储在上锁的研究办公室内的上锁文件柜中。 研究数据和文件的访问将仅限于研究方案中列出的研究人员。

根据必要的数据保留政策，所有数据将无限期地保存在 MVAHCS 和明尼苏达大学。 不会破坏任何数据。 有关研究结果的信息不会与研究参与者共享。