Die Verwendung der transkraniellen elektrischen Stimulation für Halluzinationen

Zweck und Hintergrund

Schizophrenie ist eine schwere psychische Störung mit einer Konstellation positiver, negativer und kognitiver Symptome. Negative Symptome können Eigenschaften wie affektive Abflachung, Avolition und Alogie umfassen. Positive Symptome können Wahnvorstellungen, Halluzinationen und desorganisierte Sprache oder Verhalten umfassen. Akustische Halluzinationen (AH) sind ein Kennzeichen der Schizophrenie. Sie werden bei bis zu 50-75 % der Patienten mit dieser Diagnose berichtet. Die von Patienten erlebten Halluzinationen sind sehr unterschiedlich und können die Fähigkeit einer Person, täglich zu funktionieren, stark beeinträchtigen. Bei ungefähr 25–30 % der Patienten, bei denen Schizophrenie diagnostiziert wurde, sind Medikamente ein unwirksamer Mechanismus zur Behandlung dieser Symptome. Diese Halluzinationen sind als medikamentenrefraktäre auditive Halluzinationen (MRAH) bekannt. Sie sind definiert als „das Fortbestehen täglicher Halluzinationen ohne Remission trotz antipsychotischer Medikation in angemessener Dosierung für mindestens drei Monate“.

Für diejenigen, deren AH nicht auf Medikamente anspricht, hat sich kürzlich die nicht-chirurgische Hirnstimulation (NBS) als vielversprechende therapeutische Intervention erwiesen. Insbesondere die Verwendung von konduktiven elektrischen Ansätzen, die als transkranielle elektrische Stimulation (tES) bezeichnet werden. Eine Methode der tES, die aufgrund ihrer hohen Portabilität, Sicherheit und modulierenden Wirkung erneut auf Interesse gestoßen ist, ist die transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS). tDCS beinhaltet das Anlegen eines schwachen elektrischen Stroms unter Verwendung von mit Kochsalzlösung getränkten Elektrodenschwämmen, was entweder zu einer Zunahme oder Abnahme der kortikalen Erregbarkeit führt. Die Forschung hat sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten gezeigt (z. Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Schlaganfall und Depression), dass tDCS das Potenzial hat, synaptische und Neurotransmitter-abhängige Plastizität zu modulieren, die Veränderungen im Verhalten und Lernen zugrunde liegt. Brunelin et al. verwendeten tDCS, um MRAH in einer Population mit diagnostizierter Schizophrenie erfolgreich zu reduzieren. Sie waren in der Lage, die AH in ihrer Probe nach 5 Tagen zweimal täglicher Behandlung um etwa 30 % zu reduzieren, und dieser Effekt hielt etwa drei Monate nach der Behandlung an. Dieser Befund muss noch in einer ähnlichen Studie repliziert werden.

Neben tDCS werden weitere neue NBS-Methoden in verschiedenen Krankheitsstadien untersucht. Eine dieser Studien befasste sich mit der Auswirkung von tES auf Tinnitus. Sie testeten, ob die Art des tES einen Unterschied in der Wirksamkeit machte. Sie verglichen tDCS mit tRNS. tRNS ist tDCS sehr ähnlich, außer dass es dem Gleichstrom eine zufällige Gaußsche Wellenform mit „weißem Rauschen“ (von 0,1 Hz bis 640 Hz) überlagert. Sie fanden heraus, dass tRNS im Vergleich zu tDCS eine größere unterdrückende Wirkung auf die Tinnitus-Lautstärke und Tinnitus-bedingte Belastung ausübte. Während sich ihre Ergebnisse auf Tinnitus bezogen, gibt es jetzt mehrere wissenschaftliche Arbeiten, die eine Beziehung zwischen Tinnitus und AH beschreiben, möglicherweise als ein Kontinuum oder eine Dimension, die einer Vielzahl von normalen und Krankheitszuständen zugrunde liegt. Diese Beziehung legt nahe, dass Strategien, die sich als wirksam bei Tinnitus erwiesen haben, tatsächlich auch bei AH wirksam sein können. Kürzlich gab es eine Fallserie, die eine mögliche Wirksamkeit bei AH mit tRNS zeigte.

Ziel der Studie ist es, die Wirksamkeit von tES bei der Behandlung von MRAH bei Schizophrenie zu untersuchen. Die Hypothese ist, dass tRNS bei Patienten mit Schizophrenie im Vergleich zu tDCS und ohne Behandlung (d. h. Schein). Die Bestätigung dieser Hypothese würde eine aufregende neue Behandlungsoption bieten und möglicherweise ein noch höheres Maß an Wirksamkeit bieten, als es bei tDCS beobachtet wird. Darüber hinaus würde diese Studie auch eine Replikation der Arbeit von Brunelin et al. und weitere Unterstützung von tES als überzeugendes Instrument für das Management schwerer MRAH.

Spezifische Ziele

1. Bestimmen Sie die Wirksamkeit von tES als Behandlung für MRAH. Hypothese 1a: tDCS ist bei der Behandlung von MRAH wirksamer als die Scheinbehandlung, was durch eine Verringerung sowohl der Gesamt- als auch der Subscores des AHRS gezeigt wird. Hypothese 1b: tRNS ist bei der Behandlung von MRAH wirksamer als sowohl Schein- als auch tDCS, wie durch eine Verringerung sowohl des Gesamt- als auch des Subscores des AHRS gezeigt wird.
2. Demonstrieren Sie die Sicherheit und Verträglichkeit von tES bei der Behandlung von MRAH. Hypothese 2a: tDCS ist sicher und gut verträglich bei der Behandlung von MRAH, wie der TSEQ zeigt. Hypothese 2a: tRNS ist sicher und gut verträglich bei der Behandlung von MRAH, wie durch TSEQ gezeigt wurde.
3. Explorative: Erkennung von tES-sensitiven Subtypen von AH basierend auf MUPS.

Studiendesign

Diese Studie ist doppelblind, zwischen Gruppen und scheinkontrolliert. Die Probanden werden randomisiert einem von drei Armen (tRNS, tDCS oder Schein) zugeteilt und bleiben für die Dauer der Studie in diesem Arm. Alle Probanden absolvieren einen Registrierungsbesuch, zehn Behandlungsbesuche (2 Besuche pro Tag) und 1, 3 und 6 Monate Folgebesuche. Da die Wirkungsdauer in der Literatur auf weniger als 6 Monate geschätzt wird, werden die Patienten nicht länger als 6 Monate nachbeobachtet. Das Ergebnis dieser Studie wird anhand von standardmäßigen Bewertungsskalen für auditive Halluzinationen gemessen, darunter die Positive and Negative Symptoms Scale (PANSS), die Auditive Hallucinations Rating Scale (AHRS) und die Bewertungsskalen für psychotische Symptome (PSYRATS). Sowohl die AHRS als auch die PSYRATS sind als Ergebnismaße enthalten, um die Verallgemeinerbarkeit auf bestehende Studien zu tES (die die AHRS verwenden) sowie die breitere Gruppe der AH-Forschung (die die PSYRATS verwenden) sicherzustellen. Der primäre Wirksamkeitsparameter werden die PSYRATS sein, da dies die meisten Beweise für eine genaue Darstellung von AH geliefert hat.

Klinische Bedeutung

• Diese Studie wird frühere Forschungen zur Verwendung von tES zur Behandlung von medikamentenresistenten akustischen Halluzinationen replizieren und erweitern
• Basierend auf den Ergebnissen könnte diese Studie eine potenzielle Anwendung als nicht-invasive klinische Intervention zur Behandlung von MRAH haben, von der 25 % der behandelten Patienten mit Schizophrenie betroffen sind.

Themen

Für diese Studie werden Personen rekrutiert, die im Minneapolis VA Medical Center, der Abteilung für Psychiatrie der University of Minnesota oder dem Fairview Medical Center der University of Minnesota ambulante Leistungen erhalten. Die Patienten werden von klinischem Personal aus mehreren Abteilungen, darunter psychische Gesundheit, Polytrauma und Sozialarbeit, überwiesen. Die Überweisung basiert auf einer klinischen Diagnose von Schizophrenie oder einer schizoaffektiven Störung mit medikamentenresistenten akustischen Halluzinationen, wie sie vom klinischen Anbieter des Patienten beurteilt wird. Die Probanden haben auch die Möglichkeit, sich anhand von Flyern und lokalen Zeitungsanzeigen selbst zu identifizieren. Brunelin et al. fanden eine große und signifikante Effektstärke (d=1,58, p

Vorabsiebung.

Um die Belastung der Probanden zu verringern, werden die Ermittler einen Verzicht auf die HIPAA-Genehmigung und eine Einverständniserklärung für die Rekrutierung und das Screening einholen, damit potenzielle Probanden durch Überprüfung der Krankenakte und persönlich oder telefonisch vorgescreent werden können, bevor potenzielle Teilnehmer für den ersten Besuch geplant werden. Potenzielle Teilnehmer erhalten Informationen über die Studie und es werden ihnen eine Reihe von Fragen gestellt, um festzustellen, ob sie grundlegende Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllen, wie z. B. eine Vorgeschichte von MRAH. Sie werden über die grundlegenden Ziele der Studie informiert, und diejenigen, die an einer Teilnahme interessiert sind, werden für einen ersten Besuch eingeplant, bei dem sie die Einverständniserklärung ausfüllen.

Initiationsbesuch

Der Initiationsbesuch (Besuch 1) beginnt mit dem Abschluss der Einverständniserklärung, HIPAA und dem modifizierten Dysken-Tool zur Beurteilung der Einwilligungsfähigkeit. Der Teilnehmer muss 7/10 auf dem Dysken Tool erzielen, um an der Studie teilnehmen zu können. Sollte der Teilnehmer weniger als 7 Punkte erzielen, wird ihm/ihr Förderunterricht und eine Neubewertung angeboten. Sollte der Proband per Einwilligung zustimmen und die Fähigkeit zur Einwilligung nachweisen, wird er/sie in die Studie aufgenommen. Anschließend wird eine vollständige Grundlinienbewertung durchgeführt. Dies beinhaltet die Bewertung mittels MINI, MUPS, PANSS, AHRS, PSYRATS und Edinburgh Handedness Inventory.

Behandlungsbesuche

Die Besuche 2 - 10 sind ausschließlich Behandlungsbesuche. Bei jedem Besuch füllt der Teilnehmer den tES Side Effect Questionnaire (TSEQ) sowohl vor als auch nach der Behandlung aus. Besuche finden zweimal täglich für 5 Tage statt. Die Besuche müssen mindestens 2 Stunden auseinander liegen. Je nachdem, in welchen Arm die Teilnehmer randomisiert wurden, erhält sie/er eine Behandlung mit tDCS, tRNS oder Scheinbehandlung. Die Behandlung erfolgt mit dem Starstim Neurostimulator (Neuroelectrics, Inc.) Dieses Gerät wurde für die Verwendung in der Forschung in den Vereinigten Staaten ohne eine Ausnahmegenehmigung für Prüfgeräte zugelassen, da es die Kriterien für ein nicht signifikantes Risiko erfüllt. Die gleichen energetischen Parameter werden sowohl für tDCS als auch für tRNS (2 mA für 20 min) sowie die gleichen Elektroden (SPONSTIM-25 25 cm2 Elektroden) verwendet. Sowohl tDCS als auch tRNS werden rampenartig über 10 s von 0 mA auf 2 mA initiiert. Bei 2 mA wird tDCS für die gesamte Sitzung konstant gehalten, während tRNS aus einem Wechselstrom von 2 mA mit einem Offset von 0 mA besteht, der mit zufälligen Frequenzen über einen Bereich von 0,1 bis 100 Hz angelegt wird. Das Scheinverfahren umfasst nur eine 40-sekündige Stimulation bei 2 mA und fällt dann alle 550 ms mit 15-ms-Impulsen auf 0 mA ab. Sollte der Teilnehmer aufgrund von Schmerzen oder Reizungen einen Strom von 2mA nicht vertragen, wird der Strom auf ein Minimum von 1,5mA reduziert. Wenn 1,5 mA immer noch nicht tolerierbar sind, wird der Teilnehmer aus der Studie entfernt. Die Elektrodenplatzierung basiert auf dem internationalen 10-20-Elektrodenplatzierungssystem. Die Anode wird am Mittelpunkt zwischen F3 und FP1 platziert, einer Stelle, die ungefähr dem linken dorsolateralen präfrontalen Kortex entspricht, und die Kathode wird am Mittelpunkt zwischen T3 und P3 platziert, einer Stelle, die dem linken temporo-parietalen Übergang entspricht. Platzierung und Parameter in tDCS stimmen mit Brunelin et al, 2012) überein. Platzierung und Parameter in tRNS stimmen mit überein. Die Einrichtung und Verabreichung der Stimulation dauert ungefähr 30 Minuten.

Visite 11 wird genauso durchgeführt wie die Visiten 2–10, aber nach Abschluss der letzten (10.) Stimulationssitzung wird die Testperson erneut PANSS, AHRS und PSYRATS absolvieren. Dieser Besuch dauert in der Regel 90 Minuten.

Folgebesuche

Die Besuche 12–14 sind nur Nachuntersuchungsbesuche und finden 1 Monat, 3 Monate und 6 Monate nach der Behandlung statt. Die Teilnehmer erhalten keine Stimulation, sondern werden stattdessen über PANSS, AHRS und PSYRATS bewertet.

Verpasste Besuche

Für den Fall, dass ein Teilnehmer eine Behandlungssitzung verpasst, wird die Sitzung neu angesetzt und die Behandlung so schnell wie möglich fortgesetzt. Die Abweichung von der Behandlung wird im Studienprotokoll vermerkt.

Einwilligungsprozess

Die Zustimmung erfolgt in einem privaten Büro des Minneapolis VA Health Care System, des Büros der University of Minnesota 717 Delaware, des Ambulatory Research Center der Abteilung für Psychiatrie der University of Minnesota oder der UMPhysicians MINCEP-Klinik, je nach Präferenz des Patienten. Nur das Studienpersonal, das die Zustimmung einholt, der Proband und alle vom Probanden eingeladenen Familienmitglieder sind anwesend. Der Forschungskoordinator oder andere geschulte Forschungsmitarbeiter erklären den Teilnehmern die Studie. Nach Erläuterung der Studie wird den Teilnehmern so viel Zeit wie nötig eingeräumt, um die HIPAA- und Zustimmungsdokumente zu überprüfen und alle Fragen zu stellen, die aufkommen könnten, bevor sie sich für eine Teilnahme entscheiden. Bei Bedarf können die Teilnehmer die Teilnahme um bis zu einer Woche verschieben. Die Probanden dürfen das Einwilligungsformular so lange wie nötig privat einsehen. Die Probanden dürfen alle Fragen stellen, bevor sie ihre Zustimmung geben. Das Studienpersonal, das die Zustimmung einholt, wird in erster Linie betonen, dass die Studie freiwillig ist und die klinische Versorgung dieses Probanden durch das VA Medical Center, das University of Minnesota Medical Center--Fairview oder die University of Minnesota Department of Psychiatry nicht beeinflussen wird. Um sicherzustellen, dass die Informationen in den Einwilligungsformularen verstanden werden, werden die Teilnehmer gebeten, das modifizierte Dysken-Tool auszufüllen und 7 von 10 Fragen richtig zu beantworten.

Hinweise auf fehlende Einwilligungsfähigkeit

1. Der potenzielle Teilnehmer hat eine schwere formale Denkstörung, die es ihm oder ihr nicht erlaubt, verständliche Fragen zu stellen oder die Fragen im Dysken-Tool zu beantworten
2. Der potenzielle Teilnehmer kann die Beschreibung der Einwilligungserklärung nicht lange genug beachten, um die einzelnen Grundpunkte der Einwilligungserklärung wahrzunehmen
3. Der potenzielle Teilnehmer kann entweder aufgrund von Katatonie oder aus anderen Gründen keine Fragen stellen oder ausreichend antworten, um seine Zustimmung anzuzeigen
4. Der potenzielle Teilnehmer äußert Wahnvorstellungen in Bezug auf das Forschungsprotokoll, die sein grundlegendes Verständnis der Forschung erheblich verzerren.

Kein Teilnehmer ist zum Zeitpunkt seiner Zustimmung oder während seiner Teilnahme an der Studie rechtlich verpflichtet.

Datenanalyse

Die Daten werden auf gruppenweise Auswirkungen der Stimulationsmethode im Vergleich zur Scheinmethode analysiert. Die Verträglichkeit wird auch bewertet, indem die Gesamtzahl der Nebenwirkungen im Vergleich zum Stimulationstyp betrachtet wird. Die Daten werden unter Verwendung einer Clustering-Technik weiter analysiert, um die Auswirkung von Symptomcluster und Schweregrad auf das Gesamtansprechen auf die Behandlung zu verstehen.

Mögliche Risiken und Vorteile

Diese Studie beinhaltet die Verwendung eines tES-Geräts. Bei tES gelten sowohl tDCS als auch tRNS als sichere Hirnstimulationstechniken, die selten zu unerwünschten Ereignissen führen. Es gibt derzeit keine Hinweise auf schwerwiegende Nebenwirkungen. Kriterien für einen Abbruch, die selten auftreten können, sind Wunden an der tCS-Einnahmestelle, Kopfschmerzen, die die allgemeine Funktionsfähigkeit beeinträchtigen, und sich verschlechternde Psychosen. Leichte Nebenwirkungen, die typischerweise nach Absetzen von tCS verschwinden, umfassen leichtes Jucken unter der Elektrode zu Beginn der Verabreichung, Kopfschmerzen, Müdigkeit und Übelkeit. Der Teilnehmer kann die Stimulation jederzeit während der Sitzung unterbrechen, wenn er Beschwerden oder Nebenwirkungen verspürt. Weitere Risiken sind nicht zu erwarten. Dennoch wird das Studienpersonal zur Minimierung von Risiken Verabreichungsstandards verwenden, die sich in zahlreichen anderen Studien und in mehr als 2000 Studien mit tES als sicher erwiesen haben; dazu gehören die Verabreichungsdauer, die Stärke des Stroms, die Größe der verwendeten Elektrodenschwämme und die Art der Anwendung der Stimulation. Alle unvorhergesehenen Probleme oder unerwünschten Ereignisse werden gemäß der MVAHCS-Standardarbeitsanweisung gemeldet.

Das Studienpersonal verwendet während des Rekrutierungsprozesses private (medizinische oder schulische) Aufzeichnungen. Daher kann die Verwendung von geschützten Gesundheitsinformationen mit negativen Gefühlen verbunden sein, wenn es darum geht, die Kranken-/Bildungsgeschichte zu teilen. Die Teilnehmer können beim Ausfüllen von Umfragen/Interviews leichten Stress und/oder Unbehagen verspüren. Die Teilnehmer könnten aufgrund der in der Studie verwendeten Verhaltensbewertungsmaßnahmen auch vorübergehende Gefühle von Stress oder geistiger Erschöpfung erfahren.

Darüber hinaus ist die Verletzung der Vertraulichkeit ein potenzielles Risiko aufgrund der Verwendung sensibler privater Informationen. Die Ergebnisse dieser Studie können veröffentlicht oder präsentiert werden, aber die Identität und Aufzeichnungen des Teilnehmers werden nicht offengelegt, es sei denn, dies ist durch Bundesgesetze vorgeschrieben. Ein Bundesgesetz erlaubt der U.S. Food and Drug Administration, dem Office for Human Research Protection, dem Government Accountability Office und anderen Bundesbehörden, dem Research and Development Committee, Vertretern von USAMRMC, der Henry M. Jackson Foundation und/oder dem Institutional Review Board (IRB )/Human Studies Subcommittee des VA Medical Center oder der University of Minnesota, um Aufzeichnungen zu überprüfen. Aufgrund der Notwendigkeit dieser Inspektionen kann absolute Vertraulichkeit nicht garantiert werden. Es würden jedoch alle Anstrengungen unternommen, um diese Risiken zu minimieren, indem dem Teilnehmer zu Beginn der Studie eine eindeutige numerische Kennung zur Verfügung gestellt wird, um seine tatsächliche Identifizierung zu schützen und die vollständige Vertraulichkeit zu wahren.

Es ist möglich, dass ein Teilnehmer eine Verringerung der Symptome durch die tES-Behandlung erfährt, aber es werden keine direkten oder gesellschaftlichen Vorteile durch die Teilnahme an diesem Forschungsprojekt erwartet.

Forschungsmonitor

Ein Mitarbeiter des MVAHCS oder der University of Minnesota wird als unabhängiger Forschungsmonitor für diese Studie fungieren. Zu ihren/seinen Aufgaben gehören möglicherweise die Erörterung des Forschungsprotokolls und der Rekrutierung mit dem Prüfarzt und den Mitarbeitern, die Überwachung der Nutzung des tES-Geräts, die Nachsorge mit allen Teilnehmern, bei denen ein unerwünschtes Ereignis gemeldet wurde, und die Meldung von Ergebnissen an das IRB.

Abbruchkriterien

Wunden an der Stelle der tES-Verabreichung. Kopfschmerzen, die das allgemeine Funktionieren beeinträchtigen. Verschlechterung der Psychose

Datenschutz, Vertraulichkeit und Informationssicherheit

Selbstberichtsdaten werden auf Papier gesammelt und gescannt und in einer passwortgeschützten Datenbank hinter den Firewalls des MVAMC oder der University of Minnesota gespeichert. Alle persönlichen Identifikatoren werden auf dem Einwilligungsformular und in einer Master-Teilnehmerliste innerhalb der Datenbank gespeichert. Alle anderen Dokumente enthalten die eindeutige Teilnehmer-ID. Alle Papierdokumente im Zusammenhang mit dieser Studie werden in einem verschlossenen Aktenschrank in verschlossenen Forschungsstudienbüros aufbewahrt. Der Zugang zu Forschungsdaten und -dokumenten wird auf das im Studienprotokoll aufgeführte Forschungspersonal beschränkt.

Alle Daten werden gemäß den erforderlichen Datenaufbewahrungsrichtlinien auf unbestimmte Zeit am MVAHCS und der University of Minnesota aufbewahrt. Es werden keine Daten vernichtet. Informationen zu Forschungsergebnissen werden nicht an Studienteilnehmer weitergegeben.