Zastosowanie przezczaszkowej stymulacji elektrycznej w halucynacjach

Cel i tło

Schizofrenia jest poważnym zaburzeniem zdrowia psychicznego z konstelacją objawów pozytywnych, negatywnych i poznawczych. Objawy negatywne mogą obejmować takie cechy, jak spłaszczenie afektywne, niechęć i alogia. Objawy pozytywne mogą obejmować urojenia, halucynacje i dezorganizację mowy lub zachowania. Halucynacje słuchowe (AH) są cechą charakterystyczną schizofrenii. Są one zgłaszane aż u 50-75% pacjentów z tym rozpoznaniem. Halucynacje doświadczane przez pacjentów są bardzo zróżnicowane i mogą poważnie wpłynąć na zdolność jednostki do codziennego funkcjonowania. U około 25-30% pacjentów ze zdiagnozowaną schizofrenią leki są nieskutecznym mechanizmem radzenia sobie z tymi objawami. Te halucynacje są znane jako halucynacje słuchowe oporne na leki (MRAH). Definiuje się je jako „utrzymywanie się codziennych halucynacji bez remisji pomimo leków przeciwpsychotycznych w odpowiedniej dawce przez co najmniej trzy miesiące”.

Dla osób, u których AH nie reaguje na leki, niechirurgiczna stymulacja mózgu (NBS) okazała się ostatnio obiecującą interwencją terapeutyczną. W szczególności zastosowanie przewodzących metod elektrycznych zwanych przezczaszkową stymulacją elektryczną (tES). Jedną z metod tES, która spotkała się z ponownym zainteresowaniem ze względu na dużą przenośność, bezpieczeństwo i efekty modulacyjne, jest przezczaszkowa stymulacja prądem stałym (tDCS). tDCS polega na zastosowaniu słabego prądu elektrycznego za pomocą gąbek elektrod nasączonych solą fizjologiczną, co powoduje odpowiednio wzrost lub spadek pobudliwości korowej. Badania wykazały zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów (np. choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, udar mózgu i depresja), że tDCS może potencjalnie modulować plastyczność synaptyczną i zależną od neuroprzekaźników, leżącą u podstaw zmian w zachowaniu i uczeniu się. Brunelin i wsp. wykorzystali tDCS do skutecznego zmniejszenia MRAH w populacji, u której zdiagnozowano schizofrenię. Byli w stanie zredukować nadciśnienie tętnicze o około 30% w swojej próbce po 5 dniach leczenia dwa razy dziennie i efekt ten utrzymywał się przez około trzy miesiące po leczeniu. To odkrycie nie zostało jeszcze powtórzone w podobnym badaniu.

Wraz z tDCS badane są inne nowe metody NBS w różnych stanach chorobowych. Jedno z takich badań dotyczyło wpływu tES na szum w uszach. Zbadali, czy rodzaj tES ma wpływ na skuteczność. Porównali tDCS z tRNS. tRNS jest bardzo podobny do tDCS, z wyjątkiem tego, że nakłada losowy przebieg gaussowski „białego szumu” (od 0,1 Hz do 640 Hz) na prąd stały. Odkryli, że tRNS wywoływał większy efekt tłumienia głośności szumów usznych i dystresu związanego z szumami usznymi w porównaniu z tDCS. Podczas gdy ich odkrycia dotyczyły szumu w uszach, obecnie istnieje wiele prac naukowych opisujących związek szumu w uszach i nadciśnienia tętniczego, prawdopodobnie jako kontinuum lub wymiar leżący u podstaw różnych stanów normalnych i chorobowych. Ta zależność sugeruje, że strategie, które okazały się skuteczne w przypadku szumu w uszach, mogą w rzeczywistości być również skuteczne w przypadku AH. Niedawno pojawiła się seria przypadków pokazująca możliwą skuteczność w AH przy użyciu tRNS.

Celem pracy jest zbadanie skuteczności tES w leczeniu MRAH schizofrenii. Hipoteza jest taka, że ​​tRNS zapewni większą redukcję nadciśnienia tętniczego u osób ze schizofrenią w porównaniu z tDCS i bez leczenia (tj. pozorny). Potwierdzenie tej hipotezy zapewniłoby ekscytującą nową opcję leczenia i może zapewnić nawet wyższy poziom skuteczności niż w przypadku tDCS. Ponadto badanie to zapewniłoby również replikację pracy Brunelina i in. oraz dalsze wsparcie tES jako przekonującego narzędzia do zarządzania ciężkimi MRAH.

Konkretne cele

1. Określ skuteczność tES w leczeniu MRAH. Hipoteza 1a: tDCS jest skuteczniejszy niż pozorowana w leczeniu MRAH, co wykazano poprzez zmniejszenie zarówno sumy, jak i wyników cząstkowych AHRS. Hipoteza 1b: tRNS jest skuteczniejszy niż zarówno pozorowana, jak i tDCS w leczeniu MRAH, na co wskazuje zmniejszenie zarówno sumy, jak i wyników cząstkowych AHRS.
2. Wykazać bezpieczeństwo i tolerancję tES w leczeniu MRAH. Hipoteza 2a: tDCS jest bezpieczny i dobrze tolerowany w leczeniu MRAH, co wykazano na podstawie TSEQ. Hipoteza 2a: tRNS jest bezpieczny i dobrze tolerowany w leczeniu MRAH, co wykazano na podstawie TSEQ.
3. Eksploracyjny: Wykryj wrażliwe na tES podtypy AH na podstawie MUPS.

Projekt badania

To badanie jest podwójnie ślepe, między grupami i pozorowane. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do jednej z trzech grup (tRNS, tDCS lub pozorowana) i pozostaną w tej grupie przez cały czas trwania badania. Wszyscy pacjenci przejdą wizytę rejestracyjną, dziesięć wizyt terapeutycznych (2 wizyty dziennie) oraz wizyty kontrolne po 1, 3 i 6 miesiącach. Biorąc pod uwagę, że w literaturze sugeruje się, że trwałość efektu jest krótsza niż 6 miesięcy, pacjenci nie będą obserwowani dłużej niż przez 6 miesięcy. Wynik tego badania będzie mierzony standardowymi skalami oceny halucynacji słuchowych, w tym skalą objawów pozytywnych i negatywnych (PANSS), skalą oceny halucynacji słuchowych (AHRS) i skalami oceny objawów psychotycznych (PSYRATS). Zarówno AHRS, jak i PSYRATS są uwzględnione jako miary wyników, aby zapewnić możliwość uogólnienia na istniejące badania nad tES (które wykorzystują AHRS) wraz z szerszym zbiorem badań nad AH (które wykorzystują PSYRATS). Pierwszorzędowym parametrem skuteczności będzie PSYRATS, ponieważ wykazało to najwięcej dowodów na dokładną reprezentację AH.

Znaczenie kliniczne

• To badanie powtórzy i rozszerzy wcześniejsze badania dotyczące stosowania tES jako leczenia halucynacji słuchowych opornych na leki
• Na podstawie ustaleń badanie to może mieć potencjalne zastosowanie jako nieinwazyjna interwencja kliniczna w leczeniu MRAH, które dotyka 25% leczonych pacjentów ze schizofrenią.

Przedmioty

To badanie będzie rekrutować osoby, które otrzymują usługi ambulatoryjne w Minneapolis VA Medical Center, University of Minnesota Department of Psychiatry lub University of Minnesota Medical Center – Fairview. Pacjenci będą kierowani przez personel kliniczny z wielu oddziałów, w tym zdrowia psychicznego, urazów wielonarządowych i pracy socjalnej. Skierowanie będzie oparte na klinicznej diagnozie schizofrenii lub zaburzenia schizoafektywnego z halucynacjami słuchowymi opornymi na leki, zgodnie z oceną lekarza prowadzącego pacjenta. Badani będą również mogli identyfikować się na ulotkach i ogłoszeniach w lokalnych gazetach. Brunelin i wsp. stwierdzili dużą i znaczącą wielkość efektu (d=1,58, p

Wstępne badania przesiewowe.

Aby zmniejszyć obciążenie uczestników, badacze uzyskają zwolnienie z zezwolenia HIPAA i świadomą zgodę na rekrutację i badania przesiewowe, aby umożliwić wstępną weryfikację potencjalnych uczestników poprzez przegląd wykresów oraz osobiście lub telefonicznie przed zaplanowaniem potencjalnych uczestników na pierwszą wizytę. Potencjalni uczestnicy otrzymają informacje o badaniu i zadają serię pytań w celu ustalenia, czy spełniają podstawowe kryteria włączenia/wyłączenia, takie jak historia MRAH. Zostaną oni poinformowani o podstawowych celach badania, a osoby zainteresowane udziałem zostaną umówione na wstępną wizytę, podczas której wypełnią dokumenty dotyczące zgody.

Wizyta inicjacyjna

Wizyta inicjująca (wizyta 1) rozpoczyna się od wypełnienia formularza świadomej zgody, HIPAA i zmodyfikowanego narzędzia Dysken do oceny zdolności do wyrażenia zgody. Aby wziąć udział w badaniu, uczestnik musi uzyskać 7/10 punktów w narzędziu Dysken. Jeśli uczestnik uzyska mniej niż 7 punktów, zostanie mu zaoferowane nauczanie wyrównawcze i ponowna ocena. Jeżeli podmiot wyrazi zgodę i wykaże zdolność do wyrażenia zgody, zostanie włączony do badania. Następnie przeprowadzana jest pełna ocena stanu wyjściowego. Obejmuje to ocenę za pomocą MINI, MUPS, PANSS, AHRS, PSYRATS i Edinburgh Handedness Inventory.

Wizyty lecznicze

Wizyty 2 - 10 to wyłącznie wizyty lecznicze. Podczas każdej wizyty uczestnik wypełnia kwestionariusz skutków ubocznych tES (TSEQ) zarówno przed, jak i po leczeniu. Wizyty odbywają się dwa razy dziennie przez 5 dni. Wizyty muszą być oddalone od siebie o co najmniej 2 godziny. W zależności od grupy, do której uczestnicy zostali losowo przydzieleni, otrzymają leczenie tDCS, tRNS lub leczenie pozorowane. Leczenie zostanie przeprowadzone przy użyciu neurostymulatora Starstim (Neuroelectrics, Inc.) To urządzenie zostało zatwierdzone do użytku w badaniach w Stanach Zjednoczonych bez wyjątku dla urządzeń eksperymentalnych ze względu na spełnienie kryteriów nieistotnego ryzyka. Zastosowano te same parametry energetyczne zarówno dla tDCS, jak i tRNS (2mA przez 20 min) oraz te same elektrody (elektrody SPONSTIM-25 25cm2). Zarówno tDCS, jak i tRNS są inicjowane w sposób przypominający rampę przez 10 s od 0 mA do 2 mA. Raz na 2 mA, tDCS jest utrzymywane na stałym poziomie przez całą sesję, podczas gdy tRNS składa się z prądu przemiennego o natężeniu 2 mA z przesunięciem 0 mA zastosowanym przy przypadkowych częstotliwościach w zakresie od 0,1 do 100 Hz. Procedura pozorowana obejmuje tylko 40-sekundową stymulację przy 2 mA, a następnie spada do 0 mA z impulsami 15 ms co 550 ms. Jeśli uczestnik nie będzie w stanie znieść prądu o natężeniu 2 mA z powodu bólu lub podrażnienia, prąd zostanie zmniejszony do minimum 1,5 mA. Jeśli 1,5 mA nadal nie będzie tolerowane, uczestnik zostanie usunięty z badania. Rozmieszczenie elektrod jest oparte na międzynarodowym systemie rozmieszczania elektrod 10-20. Anoda jest umieszczona w punkcie środkowym między F3 i FP1, w miejscu odpowiadającym w przybliżeniu lewej grzbietowo-bocznej kory przedczołowej, a katoda w punkcie środkowym między T3 i P3, w miejscu odpowiadającym lewemu połączeniu skroniowo-ciemieniowemu. Umiejscowienie i parametry w tDCS są zgodne z Brunelin i in., 2012). Umiejscowienie i parametry w tRNS są zgodne z. Konfiguracja i administracja stymulacji zajmuje około 30 minut.

Wizyta 11 przebiega tak samo jak wizyty 2-10, ale po zakończeniu ostatniej (10.) sesji stymulacji pacjent ponownie wykona PANSS, AHRS i PSYRATS. Taka wizyta trwa zazwyczaj 90 minut.

Wizyty kontrolne

Wizyty od 12 do 14 są wizytami wyłącznie kontrolnymi i odbywają się po 1 miesiącu, 3 miesiącach i 6 miesiącach po leczeniu. Uczestnicy nie otrzymają stymulacji, ale zamiast tego zostaną ocenieni za pomocą PANSS, AHRS i PSYRATS.

Nieodebrane wizyty

W przypadku opuszczenia przez uczestnika sesji leczenia, sesja zostanie przełożona na inny termin, a leczenie będzie kontynuowane tak szybko, jak to możliwe. Odstępstwo od leczenia zostanie odnotowane w dokumentacji badania.

Proces świadomej zgody

Wyrażanie zgody będzie miało miejsce w prywatnym biurze Minneapolis VA Health Care System, biurze University of Minnesota 717 Delaware, Ambulatory Research Center of the University of Minnesota Department of Psychiatry lub klinice UMPhysicians MINCEP, w zależności od preferencji pacjenta. Obecni będą tylko pracownicy badania, którzy uzyskali zgodę, uczestnik i wszyscy członkowie rodziny zaproszeni przez uczestnika. Koordynator badań lub inny przeszkolony personel badawczy wyjaśni uczestnikom przebieg badania. Po wyjaśnieniu badania uczestnicy będą mieli tyle czasu, ile potrzeba, aby zapoznać się z ustawą HIPAA i dokumentami wyrażającymi zgodę oraz zadać wszelkie pytania, które mogą się pojawić przed podjęciem decyzji o udziale. W razie potrzeby uczestnicy mogą opóźnić uczestnictwo do tygodnia. Osoby badane będą mogły przeglądać formularz zgody na osobności tak długo, jak będą tego potrzebować. Osoby badane będą mogły zadawać wszelkie pytania przed wyrażeniem zgody. Personel badawczy uzyskujący zgodę podkreśli przede wszystkim, że badanie jest dobrowolne i nie wpłynie na opiekę kliniczną nad pacjentem za pośrednictwem VA Medical Center, University of Minnesota Medical Center – Fairview ani University of Minnesota Department of Psychiatry. Aby zapewnić zrozumienie informacji podanych w formularzach świadomej zgody, uczestnicy zostaną poproszeni o wypełnienie zmodyfikowanego narzędzia Dysken i udzielenie prawidłowych odpowiedzi na 7 z 10 pytań.

Przesłanki braku zdolności do wyrażenia zgody

1. Potencjalny uczestnik ma poważne formalne zaburzenie myślenia, które nie pozwala mu zadawać zrozumiałych pytań ani odpowiadać na pytania w narzędziu Dysken
2. Potencjalny uczestnik nie jest w stanie skupić uwagi na opisie formularza zgody na tyle długo, aby dostrzec poszczególne podstawowe punkty w formularzu zgody
3. Potencjalny uczestnik, z powodu katatonii lub w inny sposób, potencjalny uczestnik nie może zadawać pytań ani odpowiadać wystarczająco, aby wyrazić zgodę
4. Potencjalny uczestnik wyraża urojenia związane z protokołem badania, które znacząco zniekształcają jego podstawowe rozumienie badania.

Żaden uczestnik nie będzie podlegał zobowiązaniom prawnym w momencie wyrażenia zgody ani podczas udziału w badaniu.

Analiza danych

Dane zostaną przeanalizowane pod kątem grupowych efektów czasowych metody stymulacji w porównaniu z pozorowaną. Tolerancja zostanie również oceniona przez spojrzenie na całkowity wynik skutków ubocznych w porównaniu z rodzajem stymulacji. Dane będą dalej analizowane przy użyciu techniki grupowania, aby zrozumieć wpływ grupowania i nasilenia objawów na ogólną odpowiedź na leczenie.

Potencjalne ryzyko i korzyści

To badanie obejmuje użycie urządzenia tES. W przypadku tES zarówno tDCS, jak i tRNS są uważane za bezpieczne techniki stymulacji mózgu, które rzadko powodują zdarzenia niepożądane. Obecnie nie ma dowodów na poważne skutki uboczne. Kryteriami przerwania leczenia, które mogą wystąpić rzadko, są owrzodzenia w miejscu podania tKS, bóle głowy upośledzające ogólne funkcjonowanie oraz nasilenie psychozy. Łagodne działania niepożądane, które zwykle ustępują po odstawieniu tCS, obejmują lekkie swędzenie pod elektrodą na początku podawania, ból głowy, zmęczenie i nudności. Uczestnik może przerwać stymulację w dowolnym momencie podczas sesji, jeśli odczuwa dyskomfort lub skutki uboczne. Nie przewiduje się innych zagrożeń. Niemniej jednak, aby zminimalizować ryzyko, personel badawczy będzie stosował standardy administracyjne, które okazały się bezpieczne w wielu innych badaniach oraz w ponad 2000 badaniach z wykorzystaniem tES; obejmuje to długość podawania, wielkość prądu, rozmiar użytych gąbek do elektrod i metodę stosowania stymulacji. Wszelkie nieprzewidziane problemy lub zdarzenia niepożądane będą zgłaszane zgodnie ze standardową procedurą operacyjną MVAHCS.

W procesie rekrutacji pracownicy naukowi będą korzystać z dokumentacji prywatnej (medycznej lub edukacyjnej). Dlatego korzystanie z chronionych informacji zdrowotnych może wiązać się z negatywnymi odczuciami dotyczącymi udostępniania historii medycznej/edukacyjnej. Uczestnicy mogą odczuwać lekki stres i/lub dyskomfort podczas wypełniania ankiet/rozmów kwalifikacyjnych. Uczestnicy mogli również odczuwać przejściowe uczucie stresu lub zmęczenia psychicznego z powodu środków oceny behawioralnej zastosowanych w badaniu.

Ponadto naruszenie poufności stanowi potencjalne ryzyko związane z wykorzystaniem wrażliwych informacji prywatnych. Wyniki tego badania mogą zostać opublikowane lub zaprezentowane, ale tożsamość i dane uczestnika nie zostaną ujawnione, chyba że wymaga tego prawo federalne. Prawo federalne zezwala amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków, Biuru ds. Ochrony Badań na Ludziach, Rządowemu Biuru Odpowiedzialności i innym agencjom federalnym, Komitetowi ds. )/Human Studies Subcommittee of VA Medical Center lub University of Minnesota w celu przeglądu dokumentacji. Ze względu na konieczność przeprowadzania tych kontroli nie można zagwarantować całkowitej poufności. Jednakże należy dołożyć wszelkich starań, aby zminimalizować to ryzyko poprzez zapewnienie uczestnikowi unikalnego identyfikatora numerycznego na początku badania w celu ochrony jego rzeczywistej identyfikacji i zachowania pełnej poufności.

Jest możliwe, że uczestnik może mieć zmniejszenie objawów z leczenia tES, ale nie przewiduje się żadnych bezpośrednich ani społecznych korzyści z udziału w tym projekcie badawczym.

Monitor badań

Personel MVAHCS lub University of Minnesota będzie działał jako niezależny monitor badań w tym badaniu. Do jej obowiązków może należeć omówienie protokołu badania i rekrutacji z badaczem i personelem, monitorowanie wykorzystania urządzenia tES, kontakt z uczestnikami, u których zgłoszono zdarzenie niepożądane, oraz zgłaszanie wyników do IRB.

Kryteria przerwania

Owrzodzenia w miejscu podania tES Bóle głowy upośledzające ogólne funkcjonowanie Pogorszenie psychozy

Prywatność, poufność i bezpieczeństwo informacji

Dane z samoopisu będą gromadzone na papierze, skanowane i przechowywane w chronionej hasłem bazie danych za zaporami MVAMC lub University of Minnesota. Wszystkie dane osobowe będą przechowywane w formularzu zgody oraz na głównej liście uczestników w bazie danych. Wszystkie inne dokumenty będą zawierały unikalny identyfikator uczestnika. Wszystkie dokumenty papierowe związane z tym badaniem będą przechowywane w zamkniętej szafce na akta w zamkniętych biurach badań naukowych. Dostęp do danych i dokumentów badawczych będzie ograniczony do personelu badawczego wymienionego w protokole badania.

Wszystkie dane będą przechowywane w MVAHCS i University of Minnesota przez czas nieokreślony zgodnie z wymaganymi zasadami przechowywania danych. Żadne dane nie zostaną zniszczone. Informacje dotyczące wyników badań nie będą udostępniane uczestnikom badania.