El uso de la estimulación eléctrica transcraneal para las alucinaciones

Propósito y antecedentes

La esquizofrenia es un trastorno de salud mental grave con una constelación de síntomas positivos, negativos y cognitivos. Los síntomas negativos pueden incluir características como aplanamiento afectivo, abulia y alogia. Los síntomas positivos pueden incluir delirios, alucinaciones y habla o comportamiento desorganizado. Las alucinaciones auditivas (AH) son un sello distintivo de la esquizofrenia. Se informan en hasta el 50-75% de los pacientes con este diagnóstico. Las alucinaciones experimentadas por los pacientes varían mucho y pueden afectar gravemente la capacidad de un individuo para funcionar a diario. En aproximadamente el 25-30% de los pacientes diagnosticados con esquizofrenia, la medicación es un mecanismo ineficaz para controlar estos síntomas. Estas alucinaciones se conocen como alucinaciones auditivas refractarias a medicamentos (MRAH). Se definen como "la persistencia de alucinaciones diarias sin remisión a pesar de medicación antipsicótica a dosis adecuadas durante al menos tres meses".

Para aquellos cuya AH no responde a la medicación, la estimulación cerebral no quirúrgica (NBS, por sus siglas en inglés) se ha mostrado recientemente prometedora como intervención terapéutica. Específicamente, el uso de enfoques eléctricos conductivos denominado estimulación eléctrica transcraneal (tES). Un método de tES que ha recibido un interés renovado debido a su alta portabilidad, seguridad y efectos moduladores es la estimulación de corriente continua transcraneal (tDCS). tDCS implica la aplicación de una corriente eléctrica débil utilizando esponjas de electrodo empapadas en solución salina, lo que provoca aumentos o disminuciones en la excitabilidad cortical, respectivamente. La investigación ha demostrado tanto en sujetos sanos como en pacientes (p. enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, accidente cerebrovascular y depresión) que tDCS tiene el potencial de modular la plasticidad sináptica y dependiente de neurotransmisores que subyacen a los cambios en el comportamiento y el aprendizaje. Brunelin et al utilizaron tDCS para reducir con éxito MRAH en una población diagnosticada con esquizofrenia. Pudieron reducir la AH en aproximadamente un 30 % en su muestra después de 5 días de tratamiento dos veces al día y este efecto se mantuvo durante aproximadamente tres meses después del tratamiento. Este hallazgo aún no se ha replicado en un estudio similar.

Junto con tDCS, se están investigando otros métodos nuevos de NBS en varios estados de enfermedad. Uno de esos estudios analizó el impacto de tES en el tinnitus. Probaron si el tipo de tES marcaba una diferencia en la eficacia. Compararon tDCS con tRNS. tRNS es muy similar a tDCS, excepto que superpone una forma de onda gaussiana aleatoria de "ruido blanco" (de 0,1 Hz a 640 Hz) sobre la corriente continua. Descubrieron que tRNS inducía un mayor efecto supresor sobre el volumen del tinnitus y la angustia relacionada con el tinnitus en comparación con tDCS. Si bien sus hallazgos fueron en tinnitus, ahora hay múltiples trabajos académicos que describen una relación entre tinnitus y AH, posiblemente como un continuo o dimensión subyacente a una variedad de estados normales y de enfermedad. Esta relación sugiere que las estrategias que se han encontrado eficaces para el tinnitus también pueden serlo para la HA. Recientemente, hubo una serie de casos que mostró una posible eficacia en AH usando tRNS.

El propósito del estudio es examinar la eficacia de tES en el tratamiento de MRAH de la esquizofrenia. La hipótesis es que tRNS proporcionará una mayor reducción de AH en aquellos con esquizofrenia en comparación con tDCS y ningún tratamiento (es decir, impostor). La confirmación de esta hipótesis proporcionaría una nueva y emocionante opción de tratamiento y podría proporcionar un nivel de eficacia aún mayor que el observado en la tDCS. Además, este estudio también proporcionaría una réplica del trabajo de Brunelin et al. y mayor apoyo de tES como una herramienta convincente para el manejo de MRAH grave.

Objetivos Específicos

1. Determinar la eficacia de tES como tratamiento para MRAH. Hipótesis 1a: tDCS es más eficaz que el tratamiento simulado en el tratamiento de MRAH demostrado por una reducción tanto en el total como en las subpuntuaciones de la AHRS. Hipótesis 1b: tRNS es más eficaz que tanto el tratamiento simulado como el tDCS en el tratamiento de MRAH, como lo demuestra una reducción tanto en las puntuaciones totales como en las subpuntuaciones de la AHRS.
2. Demostrar seguridad y tolerabilidad de tES en el tratamiento de MRAH. Hipótesis 2a: tDCS es seguro y bien tolerado en el tratamiento de MRAH como lo demuestra el TSEQ. Hipótesis 2a: tRNS es seguro y bien tolerado en el tratamiento de MRAH como lo demuestra TSEQ.
3. Exploratorio: Detectar subtipos sensibles a tES de AH basados ​​en MUPS.

Diseño del estudio

Este estudio es doble ciego, entre grupos y con control simulado. Los sujetos serán aleatorizados a uno de los tres brazos (tRNS, tDCS o simulado) y permanecerán en ese brazo durante la duración del estudio. Todos los sujetos completarán una visita de inscripción, diez visitas de tratamiento (2 visitas por día) y visitas de seguimiento de 1, 3 y 6 meses. Dado que se ha sugerido en la literatura que la durabilidad del efecto es de menos de 6 meses, los pacientes no serán seguidos más allá de los 6 meses. El resultado de este estudio se medirá mediante escalas de calificación de alucinaciones auditivas estándar que incluyen la Escala de síntomas positivos y negativos (PANSS), la Escala de calificación de alucinaciones auditivas (AHRS) y las escalas de calificación de síntomas psicóticos (PSYRATS). Tanto el AHRS como el PSYRATS se incluyen como medidas de resultado para garantizar la generalización a los estudios existentes sobre tES (que utilizan el AHRS) junto con el conjunto más amplio de investigaciones sobre AH (que utilizan el PSYRATS). El parámetro de eficacia principal será el PSYRATS, ya que ha mostrado la mayor evidencia para una representación precisa de AH.

Significación clínica

• Este estudio replicará y ampliará investigaciones previas sobre el uso de tES como tratamiento para las alucinaciones auditivas refractarias a la medicación.
• Según los hallazgos, este estudio podría tener una aplicación potencial como una intervención clínica no invasiva para el tratamiento de MRAH que afecta al 25% de los pacientes con esquizofrenia medicados.

Asignaturas

Este estudio reclutará personas que reciben servicios ambulatorios en el Centro Médico VA de Minneapolis, el Departamento de Psiquiatría de la Universidad de Minnesota o el Centro Médico de la Universidad de Minnesota--Fairview. Los pacientes serán referidos por personal clínico de múltiples departamentos, incluidos Salud Mental, Politraumatismos y Trabajo Social. La remisión se basará en un diagnóstico clínico de esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo con alucinaciones auditivas refractarias a los medicamentos según lo evaluado por el proveedor clínico del paciente. Los sujetos también tendrán la capacidad de identificarse a sí mismos en volantes y anuncios de periódicos locales. Brunelin et al encontraron un tamaño del efecto grande y significativo (d = 1.58, pag

Preselección.

Con el fin de reducir la carga de sujetos, los investigadores obtendrán una exención de la autorización HIPAA y el consentimiento informado para el reclutamiento y la evaluación para permitir que los posibles sujetos sean preevaluados mediante revisión de expedientes y en persona o por teléfono antes de programar a los posibles participantes para la visita inicial. A los posibles participantes se les proporcionará información sobre el estudio y se les hará una serie de preguntas para determinar si cumplen con los criterios básicos de inclusión/exclusión, como antecedentes de MRAH. Se les informará sobre los objetivos básicos del estudio, y aquellos interesados ​​en participar serán programados para una visita inicial en la que completarán el papeleo de consentimiento.

Visita de iniciación

La visita de iniciación (visita 1) comienza con la finalización del consentimiento informado, HIPAA y la herramienta Dysken modificada para evaluar la capacidad de consentimiento. El participante debe obtener una puntuación de 7/10 en la herramienta Dysken para poder participar en el estudio. Si el participante obtiene una puntuación inferior a 7, se le ofrecerá enseñanza de recuperación y reevaluación. Si el sujeto está de acuerdo a través del consentimiento y demuestra la capacidad de consentimiento, se le inscribe en el estudio. A continuación, se realiza una evaluación inicial completa. Esto incluye la evaluación a través de MINI, MUPS, PANSS, AHRS, PSYRATS y Edinburgh Handedness Inventory.

Visitas de tratamiento

Las visitas 2 a 10 son exclusivamente visitas de tratamiento. En cada visita, el participante completa el Cuestionario de efectos secundarios tES (TSEQ) tanto antes como después del tratamiento. Las visitas ocurren dos veces al día durante 5 días. Las visitas deben espaciarse al menos con 2 horas de diferencia. Según el brazo en el que los participantes hayan sido asignados al azar, recibirán tratamiento con tDCS, tRNS o simulado. El tratamiento se proporcionará con el neuroestimulador Starstim (Neuroelectrics, Inc.) Este dispositivo ha sido aprobado para su uso en investigación en los Estados Unidos sin una exención de dispositivo en investigación debido a que cumple con los criterios de riesgo no significativo. Se utilizan los mismos parámetros energéticos tanto para tDCS como para tRNS (2 mA durante 20 min), así como los mismos electrodos (electrodos SPONSTIM-25 de 25 cm2). Tanto tDCS como tRNS se inician en forma de rampa durante 10 s desde 0 mA a 2 mA. Una vez en 2 mA, tDCS se mantiene constante durante toda la sesión, mientras que tRNS consiste en una corriente alterna de 2 mA con una compensación de 0 mA aplicada a frecuencias aleatorias en un rango de 0,1 a 100 Hz. El procedimiento simulado implica solo 40 segundos de estimulación a 2 mA y luego cae a 0 mA con pulsos de 15 ms cada 550 ms. Si el participante no puede tolerar una corriente de 2 mA debido al dolor o la irritación, la corriente se reducirá a un mínimo de 1,5 mA. Si 1,5 mA aún no es tolerable, se eliminará al participante del estudio. La colocación de electrodos se basa en el sistema internacional de colocación de electrodos 10-20. El ánodo se coloca en el punto medio entre F3 y FP1, ubicación que corresponde aproximadamente a la corteza prefrontal dorsolateral izquierda, y el cátodo se coloca en el punto medio entre T3 y P3, ubicación que corresponde a la unión temporo-parietal izquierda. La ubicación y los parámetros en tDCS son consistentes con Brunelin et al, 2012). La ubicación y los parámetros en tRNS son consistentes con. La configuración y administración de la estimulación tarda aproximadamente 30 minutos.

La visita 11 se realiza igual que las visitas 2 a 10, pero después de completar la sesión de estimulación final (décima), el sujeto volverá a completar la PANSS, AHRS y PSYRATS. Esta visita suele durar 90 minutos.

Visitas de seguimiento

Las visitas 12 a 14 son solo visitas de evaluación de seguimiento y ocurren 1 mes, 3 meses y 6 meses después del tratamiento. Los participantes no recibirán estimulación, sino que serán evaluados a través de PANSS, AHRS y PSYRATS.

Visitas perdidas

En caso de que un participante pierda una sesión de tratamiento, la sesión se reprogramará y el tratamiento continuará lo antes posible. La desviación del tratamiento se anotará en el registro del estudio.

Proceso de consentimiento informado

El consentimiento se llevará a cabo en una oficina privada en Minneapolis VA Health Care System, University of Minnesota 717 Delaware office, Ambulatory Research Center of the University of Minnesota Department of Psychiatry, o la clínica UMPhysicians MINCEP, según la preferencia del paciente. Solo estarán presentes el personal del estudio que obtenga el consentimiento, el sujeto y cualquier miembro de la familia invitado por el sujeto. El coordinador de investigación u otro personal de investigación capacitado explicará el estudio a los participantes. Después de explicar el estudio, los participantes tendrán todo el tiempo que sea necesario para revisar la HIPAA y los documentos de consentimiento y hacer cualquier pregunta que pueda surgir antes de tomar la decisión de participar. Si es necesario, los participantes pueden retrasar su participación hasta una semana. Los sujetos podrán revisar el formulario de consentimiento en privado durante el tiempo que lo necesiten. Los sujetos podrán hacer todas y cada una de las preguntas antes de dar su consentimiento. El personal del estudio que obtenga el consentimiento enfatizará ante todo que el estudio es voluntario y no influirá en la atención clínica de ese sujeto a través del Centro Médico VA, el Centro Médico de la Universidad de Minnesota--Fairview o el Departamento de Psiquiatría de la Universidad de Minnesota. Para garantizar la comprensión de la información proporcionada en los formularios de consentimiento informado, se les pedirá a los participantes que completen la herramienta Dysken modificada y que respondan correctamente 7 de cada 10 preguntas.

Indicaciones de Falta de Capacidad para Consentir

1. El participante potencial tiene un trastorno grave del pensamiento formal que no le permite hacer preguntas comprensibles o responder las preguntas de la herramienta Dysken.
2. El participante potencial no puede mantener la atención en la descripción del formulario de consentimiento el tiempo suficiente para percibir los puntos básicos individuales en el formulario de consentimiento.
3. Participante potencial, ya sea por catatonia o por otro motivo, el participante potencial no puede hacer preguntas o responder lo suficiente para indicar que está de acuerdo.
4. El participante potencial expresa delirios relacionados con el protocolo de investigación que distorsionan significativamente su comprensión básica de la investigación.

Ningún participante estará bajo compromiso legal al momento de su consentimiento o durante su participación en el estudio.

Análisis de los datos

Los datos se analizarán para los efectos de grupo por tiempo del método de estimulación en comparación con el simulado. La tolerabilidad también se evaluará al observar la puntuación total de efectos secundarios en comparación con el tipo de estimulación. Los datos se analizarán más a fondo utilizando una técnica de agrupación para comprender el impacto de la agrupación de síntomas y la gravedad en la respuesta general al tratamiento.

Riesgos y beneficios potenciales

Este estudio implica el uso de un dispositivo tES. Con tES, tanto tDCS como tRNS se consideran técnicas seguras de estimulación cerebral que rara vez provocan eventos adversos. Actualmente no hay evidencia de efectos secundarios graves. Los criterios para la interrupción que rara vez pueden ocurrir son llagas en el sitio de administración de tCS, dolores de cabeza que afectan el funcionamiento global y empeoramiento de la psicosis. Los efectos secundarios leves que generalmente se resuelven al suspender el tCS incluyen picazón leve debajo del electrodo al comienzo de la administración, dolor de cabeza, fatiga y náuseas. El participante puede optar por interrumpir la estimulación en cualquier momento durante la sesión si experimenta molestias o efectos secundarios. No se prevén otros riesgos. No obstante, para minimizar los riesgos, el personal del estudio utilizará estándares de administración que han demostrado ser seguros en muchos otros estudios y en más de 2000 estudios que utilizan tES; esto incluye la duración de la administración, la magnitud de la corriente, el tamaño de las esponjas de electrodos utilizadas y el método de aplicación de la estimulación. Cualquier problema imprevisto o evento adverso se informará de acuerdo con el procedimiento operativo estándar de MVAHCS.

El personal del estudio utilizará registros privados (médicos o educativos) durante el proceso de reclutamiento. Por lo tanto, el uso de información de salud protegida puede estar asociado con sentimientos negativos acerca de compartir el historial médico/educativo. Los participantes pueden experimentar estrés leve y/o incomodidad al completar encuestas/entrevistas. Los participantes también podrían experimentar sentimientos temporales de estrés o fatiga mental debido a las medidas de evaluación del comportamiento utilizadas en el estudio.

Además, la violación de la confidencialidad es un riesgo potencial debido al uso de información privada sensible. Los resultados de este estudio pueden publicarse o presentarse, pero la identidad y los registros del participante no se revelarán a menos que lo exija la ley federal. Una Ley Federal permite que la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU., la Oficina para la Protección de la Investigación Humana, la Oficina de Responsabilidad Gubernamental y otras agencias federales, el Comité de Investigación y Desarrollo, los representantes de USAMRMC, la Fundación Henry M. Jackson y/o la Junta de Revisión Institucional (IRB )/Subcomité de Estudios Humanos del Centro Médico VA o la Universidad de Minnesota para revisar los registros. Debido a la necesidad de estas inspecciones, no se puede garantizar la confidencialidad absoluta. Sin embargo, se haría todo lo posible para minimizar estos riesgos proporcionando al participante un identificador numérico único al comienzo del estudio para proteger su identificación real y mantener la confidencialidad completa.

Es posible que un participante tenga una reducción de los síntomas del tratamiento con TES, pero no se anticipan beneficios directos o sociales por la participación en este proyecto de investigación.

monitor de investigación

Un miembro del personal de MVAHCS o de la Universidad de Minnesota actuará como un monitor de investigación independiente para este estudio. Sus deberes pueden incluir discutir el protocolo de investigación y el reclutamiento con el investigador y el personal, monitorear la utilización del dispositivo tES, hacer un seguimiento de cualquier participante en el que se haya informado un evento adverso e informar los hallazgos al IRB.

Criterios de descontinuación

Llagas en el sitio de administración de tES Dolores de cabeza que afectan el funcionamiento global Empeoramiento de la psicosis

Privacidad, confidencialidad y seguridad de la información

Los datos de autoinforme se recopilarán en papel y se escanearán y almacenarán en una base de datos protegida con contraseña detrás de los cortafuegos de MVAMC o de la Universidad de Minnesota. Todos los identificadores personales se almacenarán en el formulario de consentimiento y en una lista maestra de participantes dentro de la base de datos. Todos los demás documentos contendrán la identificación única del participante. Todos los documentos en papel relacionados con este estudio se almacenarán en un archivador cerrado con llave dentro de las oficinas del estudio de investigación cerradas con llave. El acceso a los datos y documentos de la investigación estará restringido al personal de investigación que figura en el protocolo del estudio.

Todos los datos se mantendrán en MVAHCS y la Universidad de Minnesota indefinidamente según las políticas de retención de datos requeridas. Ningún dato será destruido. La información sobre los resultados de la investigación no se compartirá con los participantes del estudio.