Použití transkraniální elektrické stimulace pro halucinace

Účel a pozadí

Schizofrenie je vážná porucha duševního zdraví s konstelací pozitivních, negativních a kognitivních symptomů. Negativní příznaky mohou zahrnovat charakteristiky, jako je afektivní zploštění, avolion a alogie. Pozitivní příznaky mohou zahrnovat bludy, halucinace a dezorganizovanou řeč nebo chování. Sluchové halucinace (AH) jsou charakteristickým znakem schizofrenie. Jsou hlášeny až u 50–75 % pacientů s touto diagnózou. Halucinace, které pacienti zažívají, se velmi liší a mohou vážně ovlivnit schopnost jedince fungovat každý den. U přibližně 25–30 % pacientů s diagnózou schizofrenie je medikace neúčinným mechanismem pro zvládnutí těchto příznaků. Tyto halucinace jsou známé jako léky refrakterní sluchové halucinace (MRAH). Jsou definovány jako „přetrvávání denních halucinací bez remise navzdory antipsychotické medikaci v přiměřené dávce po dobu nejméně tří měsíců“.

Pro ty, jejichž AH nereaguje na léky, se v poslední době jako terapeutická intervence ukázala jako slibná nechirurgická stimulace mozku (NBS). Konkrétně se jedná o použití vodivých elektrických přístupů nazývaných transkraniální elektrická stimulace (tES). Jednou z metod tES, která získala nový zájem kvůli své vysoké přenositelnosti, bezpečnosti a modulačním účinkům, je transkraniální stimulace stejnosměrným proudem (tDCS). tDCS zahrnuje aplikaci slabého elektrického proudu pomocí elektrodových houbiček nasáklých fyziologickým roztokem, což způsobuje buď zvýšení, nebo snížení kortikální excitability. Výzkum ukázal jak u zdravých subjektů, tak u pacientů (např. Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, mrtvice a deprese), že tDCS má potenciál modulovat synaptickou plasticitu a plasticitu závislou na neurotransmiterech, která je základem změn v chování a učení. Brunelin et al použili tDCS k úspěšnému snížení MRAH v populaci s diagnostikovanou schizofrenií. Byli schopni snížit AH o přibližně 30 % ve svém vzorku po 5 dnech léčby dvakrát denně a tento účinek byl zachován po dobu přibližně tří měsíců po léčbě. Toto zjištění musí být ještě zopakováno v podobné studii.

Spolu s tDCS jsou zkoumány další nové metody NBS napříč různými chorobnými stavy. Jedna taková studie se zabývala vlivem tES na tinnitus. Testovali, zda typ tES způsobil rozdíl v účinnosti. Srovnávali tDCS s tRNS. tRNS je velmi podobný tDCS kromě toho, že superponuje náhodný "bílý šum" gaussovský průběh (od 0,1 Hz do 640 Hz) na stejnosměrný proud. Zjistili, že tRNS vyvolalo větší supresivní účinek na hlasitost tinnitu a úzkost související s tinnitem ve srovnání s tDCS. Zatímco jejich nálezy se týkaly tinnitu, nyní existuje několik odborných prací popisujících vztah tinnitu a AH, možná jako kontinuum nebo dimenze, která je základem různých normálních a chorobných stavů. Tento vztah naznačuje, že strategie, o kterých bylo zjištěno, že jsou účinné pro tinnitus, mohou být ve skutečnosti také účinné pro AH. Nedávno se objevila série případů ukazující možnou účinnost u AH pomocí tRNS.

Účelem studie je prověřit účinnost tES v léčbě MRAH schizofrenie. Hypotézou je, že tRNS poskytne větší snížení AH u pacientů se schizofrenií ve srovnání s tDCS a bez léčby (tj. falešný). Potvrzení této hypotézy by poskytlo vzrušující novou možnost léčby a mohlo by poskytnout ještě vyšší úroveň účinnosti, než je vidět u tDCS. Dále by tato studie také poskytla replikaci práce Brunelina et al. a další podpora tES jako přesvědčivého nástroje pro léčbu závažné MRAH.

Specifické cíle

1. Stanovte účinnost tES jako léčby MRAH. Hypotéza 1a: tDCS je v léčbě MRAH účinnější než předstíraná, což se projevuje snížením celkového i dílčího skóre AHRS. Hypotéza 1b: tRNS je v léčbě MRAH účinnější než simulace i tDCS, jak ukazuje snížení celkového i dílčího skóre AHRS.
2. Prokázat bezpečnost a snášenlivost tES při léčbě MRAH. Hypotéza 2a: tDCS je bezpečný a dobře tolerovaný při léčbě MRAH, jak ukazuje TSEQ. Hypotéza 2a: tRNS je bezpečný a dobře tolerovaný při léčbě MRAH, jak ukazuje TSEQ.
3. Průzkumná: Detekujte tES citlivé podtypy AH na základě MUPS.

Studovat design

Tato studie je dvojitě zaslepená, mezi skupinami a falešně kontrolovaná. Subjekty budou randomizovány do jednoho ze tří ramen (tRNS, tDCS nebo sham) a zůstanou v tomto rameni po dobu trvání studie. Všechny subjekty absolvují vstupní návštěvu, deset léčebných návštěv (2 návštěvy za den) a 1, 3 a 6 měsíční následné návštěvy. Vzhledem k tomu, že životnost účinku byla v literatuře navržena na méně než 6 měsíců, pacienti nebudou sledováni déle než 6 měsíců. Výsledek této studie bude měřen standardními stupnicemi pro hodnocení sluchových halucinací včetně stupnice pozitivních a negativních symptomů (PANSS), stupnice pro hodnocení sluchových halucinací (AHRS) a stupnice pro hodnocení psychotických symptomů (PSYRATS). Jak AHRS, tak PSYRATS jsou zahrnuty jako výsledná měřítka k zajištění zobecnitelnosti na existující studie o tES (které používají AHRS) spolu s širším souborem výzkumu AH (které používají PSYRATS). Primárním parametrem účinnosti bude PSYRATS, protože ten ukázal nejvíce důkazů pro přesnou reprezentaci AH.

Klinický význam

• Tato studie bude replikovat a rozšiřovat předchozí výzkum týkající se použití tES jako léčby sluchových halucinací odolných vůči medikaci
• Na základě zjištění by tato studie mohla mít potenciální uplatnění jako neinvazivní klinická intervence pro léčbu MRAH, která postihuje 25 % medikovaných pacientů se schizofrenií.

Předměty

Tato studie bude rekrutovat jednotlivce, kteří dostávají ambulantní služby v Minneapolis VA Medical Center, University of Minnesota Department of Psychiatry, nebo University of Minnesota Medical Center - Fairview. Pacienti budou odesláni klinickým personálem z různých oddělení, včetně oddělení duševního zdraví, polytraumat a sociální práce. Doporučení bude založeno na klinické diagnóze schizofrenie nebo schizoafektivní poruchy s medikamentózními sluchovými halucinacemi, které posoudí klinický poskytovatel pacienta. Subjekty budou mít také možnost se identifikovat podle letáků a reklam v místních novinách. Brunelin et al zjistili velkou a významnou velikost účinku (d=1,58, p

Předběžné prověřování.

Aby se snížila zátěž subjektů, vyšetřovatelé získají zřeknutí se autorizace HIPAA a informovaný souhlas s náborem a screeningem, aby umožnili potenciálním subjektům, aby byli předem prověřováni kontrolou mapy a osobně nebo telefonicky před naplánováním počáteční návštěvy potenciálních účastníků. Potenciálním účastníkům budou poskytnuty informace o studii a bude jim položena řada otázek, aby se zjistilo, zda splňují základní kritéria pro zařazení/vyloučení, jako je anamnéza MRAH. Budou informováni o základních cílech studie a zájemcům o účast bude naplánována první návštěva, kdy vyplní papírování se souhlasem.

Zahajovací návštěva

Úvodní návštěva (návštěva 1) začíná dokončením informovaného souhlasu, HIPAA a Modified Dysken Tool k posouzení schopnosti souhlasu. Účastník musí získat skóre 7/10 na nástroji Dysken, aby se mohl zúčastnit studie. Pokud účastník získá méně než 7, bude mu nabídnuta opravná výuka a přehodnocení. Pokud subjekt souhlasí prostřednictvím souhlasu a prokáže schopnost souhlasit, je zařazen do studie. Poté se provede úplné základní vyhodnocení. To zahrnuje hodnocení prostřednictvím MINI, MUPS, PANSS, AHRS, PSYRATS a Edinburgh Handedness Inventory.

Léčebné návštěvy

Návštěvy 2 - 10 jsou výhradně léčebné návštěvy. Při každé návštěvě účastník vyplní dotazník tES Side Effect Questionnaire (TSEQ) před i po léčbě. Návštěvy se konají dvakrát denně po dobu 5 dnů. Návštěvy musí být od sebe vzdáleny alespoň 2 hodiny. V závislosti na rameni, do kterého byli účastníci randomizováni, bude léčen buď tDCS, tRNS nebo simulovanou léčbou. Léčba bude poskytována pomocí Neurostimulátoru Starstim (Neuroelectrics, Inc.) Toto zařízení bylo schváleno pro použití ve výzkumu ve Spojených státech bez výjimky pro zkoumané zařízení kvůli splnění kritérií pro nevýznamné riziko. Pro tDCS i tRNS jsou použity stejné energetické parametry (2 mA po dobu 20 min) a také stejné elektrody (elektrody SPONSTIM-25 25 cm2). Jak tDCS, tak tRNS jsou iniciovány rampovitým způsobem během 10 s od 0 mA do 2 mA. Jakmile je hodnota 2 mA, tDCS se udržuje konstantní po celou dobu relace, zatímco tRNS se skládá ze střídavého proudu 2 mA s offsetem 0 mA aplikovaným na náhodné frekvence v rozsahu 0,1 až 100 Hz. Falešný postup zahrnuje pouze 40 sekundovou stimulaci při 2 mA a poté klesne na 0 mA s 15 ms pulsy každých 550 ms. Pokud by účastník nebyl schopen tolerovat proud 2 mA kvůli bolesti nebo podráždění, proud se sníží na minimálně 1,5 mA. Pokud 1,5 mA stále není tolerovatelné, účastník bude ze studie vyloučen. Umístění elektrod je založeno na mezinárodním systému umístění 10-20 elektrod. Anoda je umístěna ve středu mezi F3 a FP1, což je umístění odpovídající přibližně levému dorzolaterálnímu prefrontálnímu kortexu, a katoda umístěna ve středu mezi T3 a P3, umístění odpovídající levému temporo-parietálnímu spojení. Umístění a parametry v tDCS jsou v souladu s Brunelin et al, 2012). Umístění a parametry v tRNS jsou konzistentní. Nastavení a administrace stimulace trvá přibližně 30 minut.

Návštěva 11 probíhá stejně jako návštěva 2 - 10, ale po dokončení posledního (10.) stimulačního sezení subjekt opět dokončí PANSS, AHRS a PSYRATS. Tato návštěva obvykle trvá 90 minut.

Následné návštěvy

Návštěvy 12 - 14 jsou pouze kontrolní návštěvy a probíhají 1 měsíc, 3 měsíce a 6 měsíců po léčbě. Účastníci nedostanou stimulaci, ale místo toho budou hodnoceni prostřednictvím PANSS, AHRS a PSYRATS.

Zmeškané návštěvy

V případě, že účastník zmešká ošetření, bude sezení přeplánováno a ošetření bude co nejdříve pokračovat. Odchylka od léčby bude zaznamenána v záznamu studie.

Proces informovaného souhlasu

Souhlas se bude konat v soukromé kanceláři v Minneapolis VA Health Care System, University of Minnesota 717 Delaware office, Ambulatory Research Center of the University of Minnesota Department of Psychiatry, nebo UMPhysicians MINCEP Clinic, v závislosti na preferenci pacienta. Přítomni budou pouze zaměstnanci studie, kteří získají souhlas, subjekt a případní rodinní příslušníci pozvaní subjektem. Koordinátor výzkumu nebo jiný vyškolený výzkumný personál vysvětlí účastníkům studii. Po vysvětlení studie dostanou účastníci tolik času, kolik potřebují, aby si přečetli HIPAA a souhlasné dokumenty a položili jakékoli otázky, které by mohly vyvstat, než se rozhodnou zúčastnit se. V případě potřeby mohou účastníci odložit účast až o týden. Subjekty budou moci soukromě kontrolovat formulář souhlasu tak dlouho, jak budou potřebovat. Subjekty budou mít možnost položit jakékoli otázky před poskytnutím souhlasu. Pracovníci studie, kteří získají souhlas, v první řadě zdůrazní, že studie je dobrovolná a neovlivní klinickou péči daného subjektu prostřednictvím VA Medical Center, University of Minnesota Medical Center – Fairview nebo University of Minnesota Department of Psychiatry. Aby bylo zajištěno porozumění informacím poskytnutým ve formulářích informovaného souhlasu, budou účastníci požádáni, aby vyplnili nástroj Modified Dysken Tool a správně odpověděli na 7 z 10 otázek.

Známky nedostatku kapacity k souhlasu

1. Potenciální účastník má těžkou formální poruchu myšlení, která mu neumožňuje klást srozumitelné otázky nebo odpovídat na otázky v nástroji Dysken
2. Potenciální účastník není schopen udržet pozornost u popisu formuláře souhlasu dostatečně dlouho, aby vnímal jednotlivé základní body ve formuláři souhlasu
3. Potenciální účastník, ať už z důvodu katatonie nebo z jiného důvodu, nemůže klást otázky nebo reagovat dostatečně, aby vyjádřil souhlas
4. Potenciální účastník vyjadřuje bludy související s výzkumným protokolem, které významně zkreslují jeho základní chápání výzkumu.

Žádný účastník nebude mít v době svého souhlasu nebo během své účasti ve studii právní závazek.

Analýza dat

Data budou analyzována pro skupinu podle časových účinků stimulační metody ve srovnání se simulací. Snášenlivost bude také hodnocena pohledem na celkové skóre vedlejších účinků ve srovnání s typem stimulace. Data budou dále analyzována pomocí techniky shlukování, aby bylo možné porozumět dopadu shluku symptomů a závažnosti na celkovou odpověď na léčbu.

Potenciální rizika a přínosy

Tato studie zahrnuje použití zařízení tES. S tES jsou tDCS i tRNS považovány za bezpečné techniky stimulace mozku, které jen zřídka vedou k nežádoucím účinkům. V současné době neexistují žádné důkazy o závažných vedlejších účincích. Kritéria pro vysazení, která se mohou vzácně objevit, jsou opruzeniny v místě podání tCS, bolesti hlavy, které zhoršují globální fungování, a zhoršující se psychóza. Mezi mírné vedlejší účinky, které obvykle vymizí po vysazení tCS, patří lehké svědění pod elektrodou na začátku podávání, bolest hlavy, únava a nevolnost. Účastník se může rozhodnout přerušit stimulaci kdykoli během sezení, pokud pociťuje nepohodlí nebo vedlejší účinky. Žádná další rizika se nepředpokládají. Nicméně, aby se minimalizovala rizika, budou zaměstnanci studie používat standardy administrace, které se ukázaly jako bezpečné v mnoha jiných studiích a ve více než 2000 studiích využívajících tES; to zahrnuje délku podávání, velikost proudu, velikost použitých elektrodových houbiček a způsob aplikace stimulace. Jakékoli neočekávané problémy nebo nežádoucí příhody budou hlášeny podle standardního provozního postupu MVAHCS.

Studijní pracovníci budou při náboru používat soukromé (lékařské nebo vzdělávací) záznamy. Proto může být používání chráněných zdravotních informací spojeno s negativními pocity ze sdílení lékařské/vzdělávací anamnézy. Účastníci mohou pociťovat mírný stres a/nebo nepohodlí při vyplňování průzkumů/pohovoru. Účastníci mohli také pociťovat dočasné pocity stresu nebo duševní únavy v důsledku opatření pro hodnocení chování použitých ve studii.

Kromě toho je porušení důvěrnosti potenciálním rizikem kvůli použití citlivých soukromých informací. Výsledky této studie mohou být zveřejněny nebo prezentovány, ale totožnost a záznamy účastníka nebudou odhaleny, pokud to nevyžaduje federální zákon. Federální zákon umožňuje Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv USA, Úřadu pro ochranu lidského výzkumu, Úřadu pro vládní odpovědnost a dalším federálním agenturám, Výboru pro výzkum a vývoj, zástupcům USAMRMC, Henry M. Jackson Foundation a/nebo Institutional Review Board (IRB). )/Podvýbor pro lidská studia VA Medical Center nebo University of Minnesota ke kontrole záznamů. Vzhledem k potřebě těchto kontrol nelze zaručit absolutní důvěrnost. Bylo by však vynaloženo veškeré úsilí k minimalizaci těchto rizik tím, že na začátku studie poskytneme účastníkovi jedinečný číselný identifikátor, aby byla chráněna jeho skutečná identifikace a byla zachována úplná důvěrnost.

Je možné, že účastník může mít redukci symptomů z léčby tES, ale z účasti v tomto výzkumném projektu se nepředpokládají žádné přímé nebo společenské výhody.

Výzkumný monitor

Pracovníci MVAHCS nebo University of Minnesota budou pro tuto studii působit jako nezávislý výzkumný monitor. Mezi její povinnosti může patřit projednávání protokolu výzkumu a náboru s vyšetřovatelem a personálem, sledování využití zařízení tES, sledování případných účastníků, u kterých byla hlášena nežádoucí příhoda, a hlášení zjištění IRB.

Kritéria ukončení

Bolesti v místě správy tES Bolesti hlavy, které zhoršují globální fungování Zhoršující se psychóza

Soukromí, důvěrnost a bezpečnost informací

Údaje z vlastního hlášení budou shromažďovány na papíře a naskenovány a uloženy v databázi chráněné heslem za firewally MVAMC nebo University of Minnesota. Všechny osobní identifikátory budou uloženy na formuláři souhlasu a v hlavním seznamu účastníků v databázi. Všechny ostatní dokumenty budou obsahovat jedinečné ID účastníka. Všechny papírové dokumenty související s touto studií budou uloženy v uzamčené kartotéce v uzamčených pracovnách badatelny. Přístup k výzkumným datům a dokumentům bude omezen na výzkumný personál uvedený v protokolu studie.

Všechna data budou uchovávána na MVAHCS a University of Minnesota po neomezenou dobu podle požadovaných zásad uchovávání dat. Žádná data nebudou zničena. Informace týkající se výsledků výzkumu nebudou sdíleny s účastníky studie.