Pilotstudie van Durvalumab en Vigil bij geavanceerde vrouwenkanker

Inclusiecriteria:

Criteria voor opname van weefselaankoop:

• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument voor weefseloogst te ondertekenen
• Bereid en in staat om te voldoen aan het protocol voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken inclusief follow-up.
• Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van kanker bij vrouwen, inclusief maar niet beperkt tot borst-, eierstok-, eileider-, primaire peritoneale, baarmoeder-, baarmoederhals-, endometriumkanker, die lokaal gevorderd of gemetastaseerd is, waarvoor het verwachte responspercentage op durvalumab 15% of minder is .
• Vrouwelijke patiënten leeftijd ≥ 18 jaar
• Geen eerdere Vigil-immunotherapie
• Niet eerder behandeld of refractair (geen respons op checkpoints) / resistent (initiële respons maar terugval) voor PD-1- of PD-L1-remmertherapie
• ECOG-prestatiestatus ≤ 1
• Geschatte overleving ≥ 6 maanden
• Geplande standaard chirurgische procedure (bijv. tumorbiopsie of palliatieve resectie of thoracentese) en verwachte beschikbaarheid van een cumulatieve massa van ~10-30 gram weefsel ("golfbal"-formaat) of pleuraalvocht geschat volume ≥ 500 ml (moet primair zijn kraan) voor de fabricage van immunotherapie.
• Eén laesie die niet eerder is bestraald en ook niet bedoeld is voor vaccinproductie, waarvan een biopsie kan worden genomen met minimale invasie en meetbaar bij baseline volgens de RECIST 1.1-richtlijnen (uitgevoerd voorafgaand aan biopsie) of 2 laesies die niet eerder zijn bestraald en ook niet bedoeld zijn voor vaccinproductie, waarvan er één kan worden biopsie uitgevoerd met minimale invasie en de andere is meetbaar bij baseline volgens de RECIST 1.1-richtlijnen. Als de enige dergelijke doellaesie eerder is bestraald, moet er ondubbelzinnig bewijs zijn van ziekteprogressie na voltooiing van de bestralingstherapie. Alternatieve methoden voor ziektebeoordeling, b.v. meting van tumormarkers of ascites/pleuravocht kan per geval door de sponsor worden overwogen.
• Levering van tumorweefselmonster (gearchiveerd of vers) om PD-L1-expressieanalyse mogelijk te maken

Inclusiecriteria voor studie-inschrijving:

• Succesvolle productie van ten minste 4 injectieflacons Vigil.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Bereid en in staat om te voldoen aan het protocol voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken inclusief follow-up.
• Geschatte overleving van ≥ 6 maanden
• Levering van tumorweefselmonster (gearchiveerd of vers) in een hoeveelheid die voldoende is om PD-L1-expressieanalyse mogelijk te maken (indien niet al verkregen tijdens weefselverkrijging onder dit protocol), en na binnenkomst een deel van Vigil geoogst weefsel
• Als een vrouw in de vruchtbare leeftijd een negatieve urine- of serumzwangerschapstest heeft. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een negatieve serumtest vereist voor deelname aan het onderzoek. Vrouwen die zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als vrouwen die niet chirurgisch steriel zijn (d.w.z. bilaterale afbinding van de eileiders, bilaterale ovariëctomie, volledige hysterectomie of operatie voor gynaecologische kanker) of postmenopauzaal (gedefinieerd als 12 maanden zonder menstruatie zonder alternatieve medische oorzaak).

• Adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1,5 × 10^9/L (1500 per mm^3)
  2. Bloedplaatjes > 100 × 10^9/L (100.000 per mm^3)
  3. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl (5,59 mmol/l)

  4. Creatinineklaring (CrCL) > 50 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van de creatinineklaring:

     Vrouwen: CrCL (ml/min) = gewicht (kg) × (140 - leeftijd) × 0,85 / 72 × serumcreatinine (mg/dl)

  5. Serumbilirubine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN). Dit is niet van toepassing op patiënten met het syndroom van Gilbert (aanhoudende of recidiverende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is zonder bewijs van hemolyse of leverpathologie) die in overleg met hun arts worden toegelaten.
  6. ASAT en ALAT ≤ 2,5 × ULN bij patiënten zonder levermetastasen
  7. ASAT of ALAT ≤ 5 × ULN bij patiënten met levermetastasen
  8. TSH binnen institutionele grenzen. Als TSH groter of kleiner is dan de institutionele limieten, kunnen patiënten deelnemen als hun T4 binnen de normale limieten (WNL) ligt; patiënten kunnen een stabiele dosis vervangende schildkliermedicatie gebruiken; dosisaanpassingen zijn toegestaan ​​indien nodig.

• Proefpersoon is hersteld tot CTCAE-graad 1 of beter van alle bijwerkingen die verband houden met eerdere therapie of operatie

  1. Reeds bestaande motorische of sensorische neurologische pathologie of symptomen moeten worden hersteld tot CTCAE-graad > 2 of beter
  2. Patiënten met onomkeerbare toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet wordt verwacht dat ze door de IP's worden verergerd, kunnen worden opgenomen (bijv. gehoorverlies) na overleg met de medische monitor
• Ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen, ander onderzoeksmiddel) voorafgaand aan weefselverkrijging en ten minste 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoek geneesmiddel (ten minste 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel voor proefpersonen die eerdere TKI's hebben gekregen [bijv. erlotinib, gefitinib en crizotinib] en binnen 6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C). (Als er niet voldoende uitwastijd is opgetreden vanwege het schema of PK-eigenschappen van een middel, kan een langere uitwasperiode nodig zijn.)

Uitsluitingscriteria:

Criteria voor uitsluiting van weefselverkrijging:

• Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of de follow-upperiode van een interventionele studie.
• Medische aandoening die enige vorm van chronische systemische immunosuppressieve therapie vereist (steroïde of andere), behalve fysiologische vervangende doses hydrocortison of equivalent (niet meer dan 30 mg hydrocortison of 10 mg prednison-equivalent per dag gedurende < 30 dagen).
• Elke eerdere graad ≥3 immuungerelateerde bijwerking (irAE) tijdens het ontvangen van een eerder immunotherapiemiddel.
• Bekende voorgeschiedenis van andere maligniteiten, tenzij curatieve intentietherapie is ondergaan zonder bewijs van die ziekte gedurende ≥ 5 jaar, behalve plaveiselcel- en basaalcelkanker van de huid, oppervlakkige blaaskanker, in situ baarmoederhalskanker of andere in situ kankers zijn toegestaan ​​indien definitief gereseceerd.
• Voorgeschiedenis van hersenmetastasen tenzij curatief behandeld (gammames of chirurgische resectie) en zonder bewijs van progressie gedurende ≥ 4 maanden.
• Elke gedocumenteerde voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, met uitzondering van diabetes type 1 op een stabiel insulineregime, hypothyreoïdie op een stabiele dosis vervangende schildkliermedicatie, vitiligo of astma waarvoor geen systemische steroïden nodig zijn (tenzij binnen het protocol doses zijn toegestaan).
• Bekende geschiedenis van allergieën of gevoeligheden voor gentamicine, Durvalumab of een hulpstof.
• Voorgeschiedenis van of huidig ​​bewijs van een aandoening (waaronder medische, psychiatrische of middelenmisbruik), therapie of laboratoriumafwijkingen die de resultaten van het onderzoek kunnen verstoren, de deelname van de patiënt voor de volledige duur van het onderzoek kunnen belemmeren, of niet in het belang van de patiënt om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• Bekende HIV of acute of chronische hepatitis B- of C-infectie.
• Geschiedenis van pneumonitis of interstitiële longziekte.
• Geschiedenis van orgaantransplantatie die therapeutische immunosuppressie vereist
• Actieve of eerder gedocumenteerde inflammatoire darmaandoening (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa)
• Geschiedenis van maagzweerziekte of gastritis
• Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie
• Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose
• Bekende geschiedenis van eerdere klinische diagnose van tuberculose
• Eerdere allogene beenmergtransplantatie
• Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt zowel voor AstraZeneca-personeel als voor personeel op de onderzoekslocatie)
• Eerdere inschrijving in de huidige studie

Criteria voor uitsluiting van studie-inschrijving:

• Palliatieve radiotherapie binnen 3 weken na start studietherapie. Beperkt stralingsveld voor palliatie langer dan 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling is toegestaan:

  1. Mits de long zich niet in het stralingsveld bevindt
  2. Op voorwaarde dat bestraalde laesie(s) niet kunnen worden gebruikt als doellaesies
• Ontvangst van therapie met steroïden gedurende de laatste 2 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving en start van de studiebehandeling.
• Postoperatieve complicatie die naar de mening van de behandelend onderzoeker de deelname aan het onderzoek van de patiënt zou belemmeren of niet in het belang van de patiënt zou zijn om deel te nemen
• Ontvangst van levend, verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis Vigil of Durvalumab. OPMERKING: Proefpersonen, indien ingeschreven, mogen tijdens het onderzoek en 30 dagen na de laatste dosis van beide geneesmiddelen geen levend vaccin krijgen.
• Postoperatieve complicatie die naar de mening van de behandelend onderzoeker de deelname aan het onderzoek van de patiënt zou belemmeren of het niet in het belang van de patiënt zou maken om deel te nemen
• Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 3 weken
• Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) ≥470 ms berekend op basis van 3 elektrocardiogrammen (ECG's) met behulp van Frediricia's correctie
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn, borstvoeding geven of vruchtbaar zijn en die geen effectieve anticonceptiemethode gebruiken zoals gedefinieerd in het protocol (rubriek 7.6)
• Elke aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van de onderzoeksbehandeling of de interpretatie van patiëntveiligheid of onderzoeksresultaten zou verstoren