Estudo piloto de Durvalumab e Vigil em cânceres femininos avançados

Critério de inclusão:

Critérios de Inclusão para Aquisição de Tecidos:

• Capacidade de compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito para colheita de tecidos
• Disposto e capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
• Diagnóstico histológico ou citologicamente confirmado de câncer feminino, incluindo, mas não limitado a mama, ovário, trompa de Falópio, peritoneal primário, uterino, cervical, endometrial, localmente avançado ou metastático para o qual a taxa de resposta projetada para durvalumabe é de 15% ou menos .
• Pacientes do sexo feminino com idade ≥ 18 anos
• Sem imunoterapia Vigil prévia
• Naïve ao tratamento ou refratário (sem resposta aos pontos de controle) / resistente (resposta inicial, mas recidiva) à terapia com inibidores de PD-1 ou PD-L1
• Status de desempenho ECOG ≤ 1
• Sobrevida estimada ≥ 6 meses
• Procedimento cirúrgico padrão planejado (por exemplo, biópsia de tumor ou ressecção paliativa ou toracocentese) e disponibilidade esperada de uma massa cumulativa de ~ 10-30 gramas de tecido (tamanho de "bola de golfe") ou volume estimado de líquido pleural ≥ 500mL (deve ser primário tap) para fabricação de imunoterapia.
• Uma lesão não irradiada anteriormente nem destinada à fabricação de vacina, que pode ser biopsiada com invasão mínima e mensurável na linha de base de acordo com as diretrizes RECIST 1.1 (realizadas antes da biópsia) ou 2 lesões não irradiadas anteriormente nem destinadas à fabricação de vacina, uma das quais pode ser biopsiado com invasão mínima e o outro mensurável na linha de base de acordo com as diretrizes RECIST 1.1. Se a única lesão-alvo tiver sido previamente irradiada, deve ter mostrado evidência inequívoca de progressão da doença após a conclusão da radioterapia. Métodos alternativos de avaliação de doenças, e. medição de marcadores tumorais ou ascite/líquido pleural, pode ser considerada pelo Patrocinador caso a caso.
• Fornecimento de amostra de tecido tumoral (arquivado ou fresco) para permitir a análise da expressão PD-L1

Critérios de inclusão para inscrição no estudo:

• Fabricação bem-sucedida de pelo menos 4 frascos de Vigil.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Disposto e capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
• Sobrevida estimada de ≥ 6 meses
• Fornecimento de amostra de tecido tumoral (arquivado ou fresco) em quantidade suficiente para permitir a análise da expressão PD-L1 (se ainda não tiver sido obtido durante a aquisição de tecido sob este protocolo) e, após a entrada, uma porção do tecido colhido do Vigil
• Se for mulher com potencial para engravidar, tem teste de gravidez de urina ou soro negativo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, um teste de soro negativo será necessário para a entrada no estudo. Mulheres com potencial para engravidar são definidas como aquelas que não são cirurgicamente estéreis (ou seja, laqueadura bilateral, ooforectomia bilateral, histerectomia completa ou cirurgia para câncer ginecológico) ou pós-menopausa (definida como 12 meses sem menstruação sem uma causa médica alternativa).

• Função adequada dos órgãos e da medula óssea, conforme definido abaixo:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1,5 × 10^9/L (1500 por mm^3)
  2. Plaquetas > 100 × 10^9/L (100.000 por mm^3)
  3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (5,59 mmol/L)

  4. Depuração de creatinina (CrCL) > 50 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina:

     Mulheres: CrCL (mL/min) = Peso (kg) × (140 - Idade) × 0,85 / 72 × creatinina sérica (mg/dL)

  5. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN). Isso não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de evidência de hemólise ou patologia hepática) que poderão consultar seu médico.
  6. AST e ALT ≤ 2,5 × LSN em pacientes sem metástase hepática
  7. AST ou ALT ≤ 5 × LSN em pacientes com metástase hepática
  8. TSH dentro dos limites institucionais. Se o TSH for maior ou menor que os limites institucionais, os pacientes podem participar se seu T4 estiver dentro dos limites normais (WNL); os pacientes podem estar em uma dose estável de medicação de reposição da tireoide; ajustes de dose são permitidos, se necessário.

• O sujeito se recuperou para CTCAE Grau 1 ou melhor de todos os eventos adversos associados à terapia ou cirurgia anterior

  1. Patologia ou sintomas neurológicos motores ou sensoriais pré-existentes devem ser recuperados para grau CTCAE > 2 ou melhor
  2. Pacientes com toxicidade irreversível que não é razoavelmente esperado que seja exacerbada pelos IPs podem ser incluídos (por exemplo, perda auditiva) após consulta com o Monitor Médico
• Recebimento da última dose de terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais, outro agente experimental) antes da aquisição de tecido e pelo menos 21 dias antes da primeira dose do estudo droga (pelo menos 21 dias antes da primeira dose da droga do estudo para indivíduos que receberam TKIs anteriores [por exemplo, erlotinibe, gefitinibe e crizotinibe] e dentro de 6 semanas para nitrosouréia ou mitomicina C). (Caso não tenha ocorrido tempo suficiente de wash-out devido à programação ou propriedades PK de um agente, pode ser necessário um período de wash-out mais longo.)

Critério de exclusão:

Critérios de exclusão de aquisição de tecidos:

• Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou o período de acompanhamento de um estudo intervencional.
• Condição médica que requeira qualquer forma de terapia imunossupressora sistêmica crônica (esteróide ou outro), exceto doses de reposição fisiológica de hidrocortisona ou equivalente (não mais que 30 mg de hidrocortisona ou equivalente a 10 mg de prednisona diariamente por < 30 dias de duração).
• Qualquer evento adverso relacionado ao sistema imunológico de Grau ≥3 anterior (irAE) durante o recebimento de qualquer agente de imunoterapia anterior.
• História conhecida de outra malignidade, a menos que tenha sido submetido a terapia de intenção curativa sem evidência dessa doença por ≥ 5 anos, exceto células escamosas cutâneas e câncer de pele basocelular, câncer de bexiga superficial, câncer cervical in situ ou outros cânceres in situ são permitidos se ressecados definitivamente.
• História de metástases cerebrais, a menos que tratadas com intenção curativa (gama faca ou ressecção cirúrgica) e sem evidência de progressão por ≥ 4 meses.
• Qualquer história documentada de doença autoimune, com exceção de diabetes tipo 1 em regime de insulina estável, hipotireoidismo em dose estável de medicação de reposição da tireoide, vitiligo ou asma que não requeira esteróides sistêmicos (a menos que dentro do protocolo de doses permitidas).
• História conhecida de alergias ou sensibilidades à gentamicina, Durvalumabe ou qualquer excipiente.
• Histórico ou evidência atual de qualquer condição (incluindo transtorno médico, psiquiátrico ou de abuso de substâncias), terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante todo o estudo ou não está em o melhor interesse do paciente em participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• HIV conhecido ou infecção aguda ou crônica por Hepatite B ou C.
• História de pneumonite ou doença pulmonar intersticial.
• Histórico de transplante de órgão que requer imunossupressão terapêutica
• Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa)
• História de úlcera péptica ou gastrite
• História de imunodeficiência primária
• História de carcinomatose leptomeníngea
• História conhecida de diagnóstico clínico prévio de tuberculose
• Transplante de medula óssea alogênico anterior
• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo)
• Inscrição anterior no presente estudo

Critérios de exclusão de inscrição no estudo:

• Radioterapia paliativa dentro de 3 semanas após o início da terapia do estudo. Campo limitado de radiação para paliação superior a 3 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo é permitido:

  1. Desde que o pulmão não esteja no campo de radiação
  2. Desde que a(s) lesão(ões) irradiada(s) não possa(m) ser usada(s) como lesão-alvo
• Recebimento de terapia com esteróides durante as últimas 2 semanas antes da inscrição no estudo e início do tratamento do estudo.
• Complicação pós-cirúrgica que, na opinião do investigador responsável, interferiria na participação do paciente no estudo ou não seria do interesse do paciente participar
• Recebimento da vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de Vigil ou Durvalumabe. NOTA: Os indivíduos, se inscritos, não devem receber vacina viva durante o estudo e 30 dias após a última dose de ambas as drogas.
• Complicação pós-cirúrgica que, na opinião do investigador responsável, interferiria na participação do paciente no estudo ou não seria do melhor interesse do paciente participar
• Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante as últimas 3 semanas
• Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 eletrocardiogramas (ECGs) usando a correção de Frediricia
• Indivíduos do sexo feminino que estejam grávidas, amamentando ou com potencial reprodutivo que não estejam empregando um método eficaz de controle de natalidade definido no protocolo (seção 7.6)
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo