Kísérleti tanulmány a Durvalumabról és a Vigilről előrehaladott női rákban

Bevételi kritériumok:

Szövetbeszerzés bevonási kritériumai:

• Képes megérteni és aláírni a szövetgyűjtéshez szükséges írásos beleegyező dokumentumot
• Hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.
• Női daganatok szövettani vagy citológiailag megerősített diagnózisa, beleértve, de nem kizárólagosan az emlő-, petefészek-, petevezeték-, primer hashártya-, méh-, méhnyak-, méhnyálkahártyarákot, amely lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, és amelynél a durvalumabra adott várható válaszarány 15% vagy kevesebb .
• Nő betegek életkora ≥ 18 év
• Nincs előzetes Vigil immunterápia
• Kezelésben nem részesült vagy refrakter (nincs válasz az ellenőrző pontokra) / rezisztens (kezdeti válasz, de relapszus) a PD-1 vagy PD-L1 inhibitor terápiára
• ECOG teljesítmény állapota ≤ 1
• A becsült túlélés ≥ 6 hónap
• Tervezett standard ellátási sebészeti eljárás (pl. tumorbiopszia vagy palliatív reszekció vagy thoracentesis) és a várhatóan körülbelül 10-30 gramm szövettömeg ("golflabda" méret) vagy pleurális folyadék becsült térfogata ≥ 500 ml (elsődlegesnek kell lennie) csap) immunterápia gyártásához.
• Egy korábban nem besugárzott és vakcinagyártásra szánt lézió, amely minimális invázióval biopsziával vehető, és a kiinduláskor mérhető a RECIST 1.1 irányelvei szerint (a biopszia előtt elvégezve), vagy 2 korábban nem besugárzott és vakcinagyártásra szánt lézió, amelyek közül az egyik biopszia minimális invázióval, a másik pedig a RECIST 1.1 irányelvei szerint a kiinduláskor mérhető. Ha az egyetlen ilyen célléziót korábban besugározták, annak egyértelmű bizonyítékot kell mutatnia a betegség progressziójára a sugárterápia befejezése után. A betegségfelmérés alternatív módszerei, pl. tumormarkerek vagy ascites/pleurális folyadék mérését a Támogató eseti alapon mérlegelheti.
• Daganatos szövetminta (archivált vagy friss) biztosítása a PD-L1 expressziós elemzéséhez

Tanulmányi felvételi kritériumok:

• Legalább 4 Vigil fiola sikeres gyártása.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot
• Hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.
• A becsült túlélés ≥ 6 hónap
• Daganatos szövetminta (archivált vagy friss) biztosítása olyan mennyiségben, amely elegendő a PD-L1 expressziós analízis elvégzéséhez (ha még nem nyerték meg a jelen protokoll szerinti szövetgyűjtés során), és a belépés után a Vigil által gyűjtött szövet egy része
• Ha fogamzóképes nő, negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztje van. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem erősíthető meg negatívnak, negatív szérumteszt szükséges a vizsgálatba való belépéshez. Fogamzóképes korú nőknek minősülnek azok, akik műtétileg nem sterilek (azaz kétoldali petevezeték lekötés, kétoldali peteeltávolítás, teljes méheltávolítás vagy nőgyógyászati ​​rák műtét) vagy posztmenopauzás (12 hónapos menstruáció nélkül, alternatív orvosi ok nélkül).

• Megfelelő szerv- és csontvelőfunkció az alábbiak szerint:

  1. Abszolút neutrofilszám (ANC) > 1,5 × 10^9/L (1500 per mm^3)
  2. Vérlemezkék > 100 × 10^9/L (100 000 per mm^3)
  3. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (5,59 mmol/L)

  4. Kreatinin-clearance (CrCL) > 50 ml/perc a Cockcroft-Gault formulával vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel a kreatinin-clearance meghatározásához:

     Nők: CrCL (ml/perc) = testtömeg (kg) × (140 - életkor) × 0,85/72 × szérum kreatinin (mg/dl)

  5. A szérum bilirubin értéke ≤ 1,5 × a normál felső határa (ULN). Ez nem vonatkozik az igazolt Gilbert-szindrómában szenvedő betegekre (perzisztens vagy visszatérő hiperbilirubinémia, amely túlnyomórészt nem konjugált hemolízisre vagy májpatológiára utaló jelek hiányában), akiket kezelőorvosukkal egyeztetve engedélyeznek.
  6. AST és ALT ≤ 2,5 × ULN olyan betegeknél, akiknél nincs májmetasztázis
  7. AST vagy ALT ≤ 5 × ULN májmetasztázisban szenvedő betegeknél
  8. TSH intézményi határokon belül. Ha a TSH nagyobb vagy kisebb, mint az intézményi határértékek, a betegek részt vehetnek, ha T4-jük a normál határokon (WNL) belül van; a betegek stabil dózisú pajzsmirigy-pótló gyógyszert kaphatnak; szükség esetén az adag módosítása megengedett.

• Az alany felépült a CTCAE 1. fokozatú vagy annál magasabb fokozatú minden korábbi kezeléssel vagy műtéttel kapcsolatos nemkívánatos eseményből

  1. A már meglévő motoros vagy szenzoros neurológiai patológiát vagy tüneteket a CTCAE 2. vagy annál jobb fokozatra kell helyreállítani
  2. Az orvosi monitorral folytatott konzultációt követően olyan irreverzibilis toxicitásban szenvedő betegek is bekerülhetnek a listába (pl. halláscsökkenés)
• A rákellenes terápia (kemoterápia, immunterápia, endokrin terápia, célzott terápia, biológiai terápia, tumorembolizáció, monoklonális antitestek, egyéb vizsgált szer) utolsó adagjának kézhezvétele a szövetgyűjtés előtt és legalább 21 nappal a vizsgálat első adagja előtt gyógyszer (legalább 21 nappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt olyan alanyoknál, akik korábban TKI-t kaptak [például erlotinib, gefitinib és crizotinib], és 6 héten belül nitrozourea vagy mitomicin C esetén). (Ha egy szer ütemezése vagy PK tulajdonságai miatt nem történt elegendő kimosási idő, hosszabb kimosási időre lehet szükség.)

Kizárási kritériumok:

Szövetbeszerzés kizárási kritériumai:

• Egyidejű felvétel egy másik klinikai vizsgálatba, kivéve, ha megfigyeléses (nem intervenciós) klinikai vizsgálatról vagy intervenciós vizsgálat nyomon követési időszakáról van szó.
• Bármilyen krónikus szisztémás immunszuppresszív terápia (szteroid vagy egyéb) kezelését igénylő egészségügyi állapot, kivéve a hidrokortizon vagy azzal egyenértékű fiziológiás helyettesítő dózisokat (legfeljebb 30 mg hidrokortizon vagy 10 mg prednizon ekvivalens naponta < 30 napig).
• Bármely korábbi, ≥3. fokozatú immunrendszerrel kapcsolatos mellékhatás (irAE) bármely korábbi immunterápiás szer alkalmazása során.
• Egyéb rosszindulatú daganatok ismert kórelőzménye, kivéve, ha 5 évnél hosszabb ideig tartó gyógyító szándékos terápián esett át a betegség bizonyítéka nélkül, kivéve a bőr laphámsejtes és bazálissejtes bőrrákját, a felületes húgyhólyagrákot, az in situ méhnyakrákot vagy más in situ rákot, ha véglegesen kimetszették.
• Agyi metasztázisok anamnézisében, kivéve, ha gyógyító szándékkal kezelték (gamma késsel vagy sebészi reszekcióval), és a progresszió bizonyítéka nélkül 4 hónapnál hosszabb ideig.
• Bármilyen dokumentált autoimmun betegség anamnézisében, kivéve az 1-es típusú cukorbetegséget, stabil inzulinkezelés mellett, a hypothyreosisot stabil dózisú pajzsmirigy-helyettesítő gyógyszerrel, a vitiligo-t vagy a szisztémás szteroidokat nem igénylő asztmát (kivéve, ha a protokollban megengedett adagok vannak).
• A gentamicinnel, a durvalumabbal vagy bármely segédanyaggal szembeni ismert allergia vagy érzékenység anamnézisében.
• Bármely olyan állapot (beleértve az orvosi, pszichiátriai vagy kábítószer-visszaélési rendellenességet), terápia vagy laboratóriumi eltérések előzményei vagy jelenlegi bizonyítékai, amelyek megzavarhatják a vizsgálat eredményeit, megzavarhatják a beteg részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem vesznek részt a vizsgálatban. a beteg érdeke a részvétel, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
• Ismert HIV vagy akut vagy krónikus hepatitis B vagy C fertőzés.
• Tüdőgyulladás vagy intersticiális tüdőbetegség anamnézisében.
• Terápiás immunszuppressziót igénylő szervátültetés anamnézisében
• Aktív vagy korábban dokumentált gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás)
• Peptikus fekélybetegség vagy gyomorhurut anamnézisében
• Primer immunhiány kórtörténetében
• Leptomeningealis carcinomatosis anamnézisében
• A tuberkulózis korábbi klinikai diagnózisának ismert története
• Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció
• Részvétel a vizsgálat tervezésében és/vagy lefolytatásában (az AstraZeneca személyzetére és/vagy a vizsgálat helyszínén dolgozó személyzetre egyaránt vonatkozik)
• Korábbi beiratkozás a jelen tanulmányba

Tanulmányi felvételi kizárási kritériumok:

• Palliatív sugárterápia a vizsgálati terápia megkezdését követő 3 héten belül. A vizsgálati kezelés első dózisa előtt több mint 3 héttel a palliációs célú korlátozott besugárzási terület megengedett:

  1. Feltéve, hogy a tüdő nincs a sugárzónában
  2. Feltéve, hogy a besugárzott lézió(k) nem használhatók céllézióként
• A szteroid terápia átvétele a vizsgálatba való belépés és a vizsgálati kezelés megkezdése előtti utolsó 2 hét során.
• Műtét utáni szövődmény, amely a kezelő vizsgáló véleménye szerint akadályozná a beteg vizsgálatban való részvételét, vagy nem áll a beteg érdekeit a vizsgálatban.
• Élő, legyengített vakcina beérkezése a Vigil vagy Durvalumab első adagja előtt 30 napon belül. MEGJEGYZÉS: Az alanyok, ha bekerültek, nem kaphatnak élő vakcinát a vizsgálat alatt és mindkét gyógyszer utolsó adagja után 30 nappal.
• Műtét utáni szövődmény, amely a kezelő vizsgáló véleménye szerint akadályozná a beteg vizsgálatban való részvételét, vagy nem szolgálná a beteg érdekeit
• Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgálati termékkel az elmúlt 3 hét során
• A szívfrekvenciára korrigált átlagos QT-intervallum (QTc) ≥470 ms, 3 elektrokardiogramból (EKG) számítva Frediricia korrekciójával
• Terhes, szoptató vagy nemzőképes női alanyok, akik nem alkalmaznak a protokollban meghatározott hatékony fogamzásgátlási módszert (7.6. szakasz)
• Minden olyan körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarná a vizsgálati kezelés értékelését vagy a betegbiztonság vagy a vizsgálati eredmények értelmezését