Studio pilota su Durvalumab e Veglia nei tumori femminili avanzati

Criterio di inclusione:

Criteri di inclusione per l'approvvigionamento di tessuti:

• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto per il prelievo dei tessuti
• Disponibilità e capacità di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
• Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di cancro femminile, inclusi, ma non limitati a, seno, ovaie, tube di Falloppio, peritoneale primario, uterino, cervicale, endometriale, localmente avanzato o metastatico per i quali il tasso di risposta previsto a durvalumab è del 15% o inferiore .
• Pazienti di sesso femminile di età ≥ 18 anni
• Nessuna precedente immunoterapia Vigil
• Naïve al trattamento o refrattari (nessuna risposta ai checkpoint)/resistenti (risposta iniziale ma recidiva) alla terapia con inibitori PD-1 o PD-L1
• Stato delle prestazioni ECOG ≤ 1
• Sopravvivenza stimata ≥ 6 mesi
• Procedura chirurgica standard di cura pianificata (ad es. biopsia tumorale o resezione palliativa o toracentesi) e disponibilità prevista di una massa cumulativa di ~10-30 grammi di tessuto (dimensione di una pallina da golf) o volume stimato di liquido pleurico ≥ 500 ml (deve essere primario rubinetto) per la produzione di immunoterapia.
• Una lesione non precedentemente irradiata né destinata alla produzione di vaccini, che può essere sottoposta a biopsia con invasione minima e misurabile al basale secondo le linee guida RECIST 1.1 (eseguita prima della biopsia) o 2 lesioni non precedentemente irradiate né destinate alla produzione di vaccini, una delle quali può essere biopsia con invasione minima e l'altra misurabile al basale secondo le linee guida RECIST 1.1. Se l'unica lesione target di questo tipo è stata precedentemente irradiata, deve aver mostrato prove inequivocabili di progressione della malattia dopo il completamento della radioterapia. Metodi alternativi di valutazione della malattia, ad es. misurazione di marcatori tumorali o ascite/liquido pleurico, può essere presa in considerazione dallo Sponsor caso per caso.
• Fornitura di campione di tessuto tumorale (archiviato o fresco) per consentire l'analisi dell'espressione di PD-L1

Criteri di inclusione per l'iscrizione allo studio:

• Produzione riuscita di almeno 4 fiale di Veglia.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Disponibilità e capacità di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
• Sopravvivenza stimata di ≥ 6 mesi
• Fornitura di campione di tessuto tumorale (archiviato o fresco) in una quantità sufficiente per consentire l'analisi dell'espressione di PD-L1 (se non già ottenuta durante l'approvvigionamento di tessuto ai sensi del presente protocollo) e, dopo l'ingresso, una porzione di tessuto raccolto da Vigil
• Se donna in età fertile, ha un test di gravidanza su siero o urina negativo. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test del siero negativo per l'ingresso nello studio. Le donne in età fertile sono definite come quelle che non sono chirurgicamente sterili (cioè, legatura delle tube bilaterale, ovariectomia bilaterale, isterectomia completa o intervento chirurgico per cancro ginecologico) o in postmenopausa (definita come 12 mesi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa).

• Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo come definito di seguito:

  1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1,5 × 10^9/L (1500 per mm^3)
  2. Piastrine > 100 × 10^9/L (100.000 per mm^3)
  3. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL (5,59 mmol/L)

  4. Clearance della creatinina (CrCL) > 50 mL/min mediante la formula di Cockcroft-Gault o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina:

     Femmine: CrCL (mL/min) = Peso (kg) × (140 - Età) × 0,85 / 72 × creatinina sierica (mg/dL)

  5. Bilirubina sierica ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN). Ciò non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di evidenza di emolisi o patologia epatica) che saranno ammessi in consultazione con il proprio medico.
  6. AST e ALT ≤ 2,5 × ULN in pazienti senza metastasi epatiche
  7. AST o ALT ≤ 5 × ULN in pazienti con metastasi epatiche
  8. TSH entro i limiti istituzionali. Se il TSH è maggiore o minore dei limiti istituzionali, i pazienti possono partecipare se il loro T4 rientra nei limiti normali (WNL); i pazienti possono assumere una dose stabile di farmaci tiroidei sostitutivi; aggiustamenti della dose sono consentiti se necessario.

• - Il soggetto è guarito al grado CTCAE 1 o superiore da tutti gli eventi avversi associati a precedenti terapie o interventi chirurgici

  1. La patologia o i sintomi neurologici motori o sensoriali preesistenti devono essere riportati al grado CTCAE > 2 o migliore
  2. I pazienti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente siano esacerbati dagli IP possono essere inclusi (ad esempio, perdita dell'udito) dopo aver consultato il Medical Monitor
• Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione tumorale, anticorpi monoclonali, altro agente sperimentale) prima dell'approvvigionamento di tessuto e almeno 21 giorni prima della prima dose dello studio farmaco (almeno 21 giorni prima della prima dose del farmaco in studio per i soggetti che hanno ricevuto in precedenza TKI [ad esempio, erlotinib, gefitinib e crizotinib] ed entro 6 settimane per nitrosourea o mitomicina C). (Se non si è verificato un tempo di lavaggio sufficiente a causa del programma o delle proprietà farmacocinetiche di un agente, potrebbe essere necessario un periodo di lavaggio più lungo.)

Criteri di esclusione:

Criteri di esclusione dell'approvvigionamento di tessuti:

• Iscrizione contemporanea a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o del periodo di follow-up di uno studio interventistico.
• Condizione medica che richiede qualsiasi forma di terapia immunosoppressiva sistemica cronica (steroide o altro) ad eccezione delle dosi fisiologiche sostitutive di idrocortisone o equivalente (non più di 30 mg di idrocortisone o 10 mg di prednisone equivalente al giorno per una durata < 30 giorni.
• Qualsiasi precedente evento avverso immuno-correlato (irAE) di grado ≥3 durante il trattamento con qualsiasi precedente agente immunoterapico.
• Storia nota di altri tumori maligni a meno che non sia stato sottoposto a terapia con intento curativo senza evidenza di tale malattia per ≥ 5 anni, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule squamose e delle cellule basali, del carcinoma superficiale della vescica, del carcinoma cervicale in situ o di altri tumori in situ sono consentiti se resecati definitivamente.
• Storia di metastasi cerebrali a meno che non siano state trattate con intento curativo (gamma knife o resezione chirurgica) e senza evidenza di progressione per ≥ 4 mesi.
• Qualsiasi storia documentata di malattia autoimmune ad eccezione del diabete di tipo 1 con regime insulinico stabile, ipotiroidismo con dose stabile di farmaci sostitutivi per la tiroide, vitiligine o asma che non richiedono steroidi sistemici (a meno che all'interno delle dosi consentite dal protocollo).
• Storia nota di allergie o sensibilità alla gentamicina, Durvalumab o qualsiasi eccipiente.
• Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione (inclusi disturbi medici, psichiatrici o da abuso di sostanze), terapia o anomalie di laboratorio che potrebbero confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o non è in il miglior interesse del paziente a partecipare, secondo l'opinione dello sperimentatore curante.
• HIV noto o infezione acuta o cronica da epatite B o C.
• Storia di polmonite o malattia polmonare interstiziale.
• Storia di trapianto di organi che richiede immunosoppressione terapeutica
• Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa)
• Storia di ulcera peptica o gastrite
• Storia di immunodeficienza primaria
• Storia di carcinomatosi leptomeningea
• Storia nota di precedente diagnosi clinica di tubercolosi
• Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo
• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (vale sia per il personale di AstraZeneca che per il personale presso il sito dello studio)
• Precedente iscrizione al presente studio

Criteri di esclusione dall'iscrizione allo studio:

• Radioterapia palliativa entro 3 settimane dall'inizio della terapia in studio. È consentito un campo di radiazioni limitato per la palliazione superiore a 3 settimane prima della prima dose del trattamento in studio:

  1. A condizione che il polmone non sia nel campo di radiazione
  2. A condizione che le lesioni irradiate non possano essere utilizzate come lesioni bersaglio
• Ricezione di terapia steroidea nelle ultime 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio e dell'inizio del trattamento in studio.
• Complicanza postoperatoria che, secondo l'opinione dello sperimentatore curante, interferirebbe con la partecipazione del paziente allo studio o non sarebbe nel migliore interesse del paziente a partecipare
• Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di Vigil o Durvalumab. NOTA: i soggetti, se arruolati, non devono ricevere vaccino vivo durante lo studio e 30 giorni dopo l'ultima dose di entrambi i farmaci.
• Complicanza post-chirurgica che, secondo l'opinione dello sperimentatore curante, interferirebbe con la partecipazione del paziente allo studio o renderebbe la partecipazione non nel migliore interesse del paziente
• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nelle ultime 3 settimane
• Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥470 ms calcolato da 3 elettrocardiogrammi (ECG) utilizzando la correzione di Frediricia
• Soggetti di sesso femminile in gravidanza, allattamento o potenzialmente riproduttivi che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite definito nel protocollo (sezione 7.6)
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio