Estudio piloto de Durvalumab y Vigil en cánceres avanzados de mujeres

Criterios de inclusión:

Criterios de inclusión para la adquisición de tejidos:

• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito para la extracción de tejido
• Dispuesto y capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de cáncer de la mujer, incluido, entre otros, cáncer de mama, de ovario, de trompas de Falopio, peritoneal primario, uterino, cervical, endometrial, localmente avanzado o metastásico para el cual la tasa de respuesta proyectada a durvalumab es del 15 % o menos .
• Pacientes mujeres edad ≥ 18 años
• Sin inmunoterapia Vigil previa
• Sin tratamiento previo o refractario (sin respuesta a los puntos de control) / resistente (respuesta inicial pero recaída) a la terapia con inhibidores de PD-1 o PD-L1
• Estado de rendimiento ECOG ≤ 1
• Supervivencia estimada ≥ 6 meses
• Procedimiento quirúrgico estándar de atención planificado (p. ej., biopsia tumoral o resección paliativa o toracocentesis) y disponibilidad esperada de una masa acumulada de ~10-30 gramos de tejido (tamaño "pelota de golf") o volumen estimado de líquido pleural ≥ 500 ml (debe ser primario grifo) para la fabricación de inmunoterapia.
• Una lesión no irradiada previamente ni destinada a la fabricación de vacunas, que se puede biopsiar con una invasión mínima y medible al inicio según las pautas RECIST 1.1 (realizada antes de la biopsia) o 2 lesiones no irradiadas previamente ni destinadas a la fabricación de vacunas, una de las cuales puede ser biopsiado con invasión mínima y el otro de los cuales es medible al inicio según las pautas RECIST 1.1. Si la única lesión diana de este tipo ha sido previamente irradiada, debe haber mostrado evidencia inequívoca de progresión de la enfermedad después de completar la radioterapia. Métodos alternativos de evaluación de enfermedades, p. el Patrocinador puede considerar la medición de marcadores tumorales o ascitis/líquido pleural según cada caso.
• Provisión de muestra de tejido tumoral (archivada o fresca) para permitir el análisis de expresión de PD-L1

Criterios de inclusión para la inscripción en el estudio:

• Fabricación exitosa de al menos 4 viales de Vigil.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Dispuesto y capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• Supervivencia estimada de ≥ 6 meses
• Provisión de muestra de tejido tumoral (archivada o fresca) en una cantidad suficiente para permitir el análisis de expresión de PD-L1 (si no se obtuvo ya durante la obtención de tejido según este protocolo), y después de la entrada, una porción de tejido recolectado de Vigil
• Si es mujer en edad fértil, tiene una prueba de embarazo en orina o suero negativa. Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de suero negativa para ingresar al estudio. Las mujeres en edad fértil se definen como aquellas que no son estériles quirúrgicamente (es decir, ligadura de trompas bilateral, ooforectomía bilateral, histerectomía completa o cirugía por cáncer ginecológico) o posmenopáusicas (definidas como 12 meses sin menstruación sin una causa médica alternativa).

• Función adecuada de los órganos y la médula ósea, tal como se define a continuación:

  1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1,5 × 10^9/L (1500 por mm^3)
  2. Plaquetas > 100 × 10^9/L (100.000 por mm^3)
  3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (5,59 mmol/l)

  4. Aclaramiento de creatinina (CrCL) > 50 ml/min por la fórmula de Cockcroft-Gault o por recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina:

     Mujeres: CrCL (mL/min) = Peso (kg) × (140 - Edad) × 0,85 / 72 × creatinina sérica (mg/dL)

  5. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN). Esto no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de evidencia de hemólisis o patología hepática) a quienes se les permitirá consultar con su médico.
  6. AST y ALT ≤ 2,5 × LSN en pacientes sin metástasis hepáticas
  7. AST o ALT ≤ 5 × LSN en pacientes con metástasis hepática
  8. TSH dentro de los límites institucionales. Si la TSH es mayor o menor que los límites institucionales, los pacientes pueden participar si su T4 está dentro de los límites normales (WNL); los pacientes pueden estar con una dosis estable de medicación tiroidea de reemplazo; se permiten ajustes de dosis si es necesario.

• El sujeto se recuperó a CTCAE Grado 1 o mejor de todos los eventos adversos asociados con la terapia o cirugía previa

  1. La patología o los síntomas neurológicos motores o sensoriales preexistentes deben recuperarse al grado CTCAE> 2 o mejor
  2. Se pueden incluir pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que sea exacerbada por los PI (p. ej., pérdida de audición) después de consultar con el Monitor Médico
• Recepción de la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales, otro agente en investigación) antes de la obtención de tejido y al menos 21 días antes de la primera dosis del estudio fármaco (al menos 21 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio para sujetos que hayan recibido TKI anteriores [p. ej., erlotinib, gefitinib y crizotinib] y dentro de las 6 semanas para nitrosourea o mitomicina C). (Si no se ha producido un tiempo de lavado suficiente debido al cronograma o a las propiedades PK de un agente, es posible que se requiera un período de lavado más largo).

Criterio de exclusión:

Criterios de exclusión para la adquisición de tejidos:

• Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
• Condición médica que requiere cualquier forma de terapia inmunosupresora sistémica crónica (esteroides u otros), excepto dosis de reemplazo fisiológico de hidrocortisona o equivalente (no más de 30 mg de hidrocortisona o 10 mg de prednisona equivalente diariamente durante < 30 días de duración).
• Cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (irAE) previo de Grado ≥3 mientras recibía cualquier agente de inmunoterapia anterior.
• Antecedentes conocidos de otras neoplasias malignas, a menos que se haya sometido a una terapia con intención curativa sin evidencia de esa enfermedad durante ≥ 5 años, excepto el cáncer cutáneo de células escamosas y de células basales, el cáncer de vejiga superficial, el cáncer de cuello uterino in situ u otros cánceres in situ si se resecan definitivamente.
• Antecedentes de metástasis cerebrales a menos que se traten con intención curativa (cuchillo gamma o resección quirúrgica) y sin evidencia de progresión durante ≥ 4 meses.
• Cualquier historial documentado de enfermedad autoinmune con la excepción de diabetes tipo 1 con un régimen de insulina estable, hipotiroidismo con una dosis estable de medicamento para la tiroides de reemplazo, vitíligo o asma que no requiera esteroides sistémicos (a menos que estén dentro de las dosis permitidas por el protocolo).
• Antecedentes conocidos de alergias o sensibilidades a la gentamicina, Durvalumab o cualquier excipiente.
• Antecedentes o evidencia actual de cualquier afección (incluidos trastornos médicos, psiquiátricos o por abuso de sustancias), terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante todo el estudio o no está en el mejor interés del paciente para participar, en opinión del Investigador tratante.
• Infección conocida por VIH o hepatitis B o C aguda o crónica.
• Antecedentes de neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial.
• Antecedentes de trasplante de órganos que requieran inmunosupresión terapéutica
• Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa)
• Antecedentes de enfermedad ulcerosa péptica o gastritis
• Historia de inmunodeficiencia primaria
• Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
• Antecedentes conocidos de diagnóstico clínico previo de tuberculosis.
• Trasplante alogénico previo de médula ósea
• Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio)
• Inscripción previa en el presente estudio

Criterios de exclusión de la inscripción en el estudio:

• Radioterapia paliativa dentro de las 3 semanas posteriores al inicio de la terapia del estudio. Se permite un campo de radiación limitado para paliación superior a 3 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio:

  1. Siempre que el pulmón no esté en el campo de radiación.
  2. Siempre que las lesiones irradiadas no se puedan utilizar como lesiones diana
• Recibir terapia con esteroides durante las últimas 2 semanas antes de la inscripción en el estudio y el inicio del tratamiento del estudio.
• Complicación posterior a la cirugía que, en opinión del investigador tratante, interferiría con la participación del paciente en el estudio o no sería lo mejor para el paciente para participar
• Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de Vigil o Durvalumab. NOTA: Los sujetos, si se inscriben, no deben recibir la vacuna viva durante el estudio y 30 días después de la última dosis de ambos medicamentos.
• Complicación posquirúrgica que, en opinión del investigador tratante, interferiría con la participación del paciente en el estudio o haría que no fuera lo mejor para el paciente participar
• Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 3 semanas
• Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Frediricia
• Mujeres embarazadas, en periodo de lactancia o en edad reproductiva que no utilicen un método anticonceptivo eficaz definido en el protocolo (sección 7.6)
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.