Pilotstudie zu Durvalumab und Vigil bei fortgeschrittenem Krebs bei Frauen

Einschlusskriterien:

Einschlusskriterien für die Gewebebeschaffung:

• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Gewebeentnahme zu unterzeichnen
• Bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen einschließlich der Nachsorge.
• Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von Frauenkrebs, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Brust-, Eierstock-, Eileiter-, primärer Peritoneal-, Uterus-, Gebärmutterhals-, Endometriumkrebs, der lokal fortgeschritten oder metastasiert ist, wobei die prognostizierte Ansprechrate auf Durvalumab 15 % oder weniger beträgt .
• Weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren
• Keine vorherige Vigil-Immuntherapie
• Therapienaiv oder refraktär (kein Ansprechen auf Checkpoints) / resistent (anfängliches Ansprechen, aber Rückfall) auf eine Therapie mit PD-1 oder PD-L1-Inhibitoren
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 1
• Geschätzte Überlebenszeit ≥ 6 Monate
• Geplantes chirurgisches Standardverfahren (z. B. Tumorbiopsie oder palliative Resektion oder Thorakozentese) und erwartete Verfügbarkeit einer kumulativen Masse von ~ 10-30 Gramm Gewebe ("Golfball" -Größe) oder Pleuraflüssigkeit geschätztes Volumen ≥ 500 ml (muss primär sein Hahn) für die Herstellung von Immuntherapien.
• Eine Läsion, die zuvor nicht bestrahlt oder für die Impfstoffherstellung bestimmt war, die mit minimaler Invasion biopsiert werden kann und zu Studienbeginn gemäß den RECIST 1.1-Richtlinien (durchgeführt vor der Biopsie) messbar ist, oder 2 Läsionen, die zuvor nicht bestrahlt oder für die Impfstoffherstellung bestimmt waren, von denen eine biopsiert werden kann mit minimaler Invasion biopsiert und der andere ist zu Studienbeginn gemäß den RECIST 1.1-Richtlinien messbar. Wenn die einzige solche Zielläsion zuvor bestrahlt wurde, muss sie nach Abschluss der Strahlentherapie eindeutige Anzeichen für eine Krankheitsprogression gezeigt haben. Alternative Methoden zur Krankheitsbeurteilung, z.B. Messung von Tumormarkern oder Aszites/Pleuralflüssigkeit, kann vom Sponsor von Fall zu Fall in Erwägung gezogen werden.
• Bereitstellung einer Tumorgewebeprobe (archiviert oder frisch), um eine PD-L1-Expressionsanalyse zu ermöglichen

Einschlusskriterien für die Studieneinschreibung:

• Erfolgreiche Herstellung von mindestens 4 Fläschchen Vigil.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen einschließlich der Nachsorge.
• Geschätzte Überlebenszeit von ≥ 6 Monaten
• Bereitstellung einer Tumorgewebeprobe (archiviert oder frisch) in einer ausreichenden Menge, um eine PD-L1-Expressionsanalyse zu ermöglichen (falls nicht bereits während der Gewebebeschaffung gemäß diesem Protokoll erhalten), und nach der Eingabe eines Teils des von Vigil geernteten Gewebes
• Bei einer gebärfähigen Frau mit negativem Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein negativer Serumtest für die Aufnahme in die Studie erforderlich. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als solche, die nicht chirurgisch steril (d. h. bilaterale Tubenligatur, bilaterale Ovarektomie, vollständige Hysterektomie oder Operation wegen gynäkologischem Krebs) oder postmenopausal (definiert als 12 Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache) sind.

• Angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion wie unten definiert:

  1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1,5 × 10^9/l (1500 pro mm^3)
  2. Blutplättchen > 100 × 10^9/l (100.000 pro mm^3)
  3. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (5,59 mmol/l)

  4. Kreatinin-Clearance (CrCL) > 50 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance:

     Frauen: CrCL (ml/min) = Gewicht (kg) × (140 – Alter) × 0,85 / 72 × Serum-Kreatinin (mg/dL)

  5. Serumbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN). Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne dass Anzeichen einer Hämolyse oder Leberpathologie vorliegen), die nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.
  6. AST und ALT ≤ 2,5 × ULN bei Patienten ohne Lebermetastasen
  7. AST oder ALT ≤ 5 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen
  8. TSH innerhalb institutioneller Grenzen. Wenn TSH über oder unter den institutionellen Grenzwerten liegt, können Patienten teilnehmen, wenn ihr T4 innerhalb der normalen Grenzen (WNL) liegt; Patienten können eine stabile Dosis von Schilddrüsenersatzmedikamenten erhalten; Dosisanpassungen sind bei Bedarf zulässig.

• Das Subjekt hat sich von allen unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit einer früheren Therapie oder Operation auf CTCAE-Grad 1 oder besser erholt

  1. Vorbestehende motorische oder sensorische neurologische Pathologien oder Symptome müssen auf CTCAE-Grad > 2 oder besser geheilt werden
  2. Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht zu erwarten ist, dass sie durch die IPs verschlimmert werden, können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor eingeschlossen werden (z. B. Hörverlust).
• Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper, andere Prüfsubstanz) vor der Gewebeentnahme und mindestens 21 Tage vor der ersten Studiendosis (mindestens 21 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments bei Patienten, die zuvor TKI erhalten haben [z. B. Erlotinib, Gefitinib und Crizotinib] und innerhalb von 6 Wochen für Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C). (Wenn aufgrund des Zeitplans oder der PK-Eigenschaften eines Wirkstoffs keine ausreichende Auswaschzeit stattgefunden hat, kann eine längere Auswaschzeit erforderlich sein.)

Ausschlusskriterien:

Ausschlusskriterien für die Gewebebeschaffung:

• Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder um den Nachbeobachtungszeitraum einer interventionellen Studie.
• Medizinischer Zustand, der irgendeine Form einer chronischen systemischen immunsuppressiven Therapie (Steroid oder andere) erfordert, mit Ausnahme von physiologischen Ersatzdosen von Hydrocortison oder Äquivalent (nicht mehr als 30 mg Hydrocortison oder 10 mg Prednison-Äquivalent täglich für eine Dauer von < 30 Tagen).
• Jedes frühere immunvermittelte unerwünschte Ereignis (irAE) Grad ≥3 während der Behandlung mit einem früheren Immuntherapeutikum.
• Bekannte Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, es sei denn, sie wurden ≥ 5 Jahre lang einer kurativen Therapie ohne Nachweis dieser Krankheit unterzogen, mit Ausnahme von kutanem Plattenepithel- und Basalzell-Hautkrebs, oberflächlichem Blasenkrebs, In-situ-Zervixkrebs oder anderen In-situ-Krebsarten, die bei definitiver Resektion zulässig sind.
• Hirnmetastasen in der Anamnese, es sei denn, sie wurden mit kurativer Absicht behandelt (Gammamesser oder chirurgische Resektion) und ohne Anzeichen einer Progression für ≥ 4 Monate.
• Jede dokumentierte Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen mit Ausnahme von Typ-1-Diabetes bei stabiler Insulintherapie, Hypothyreose bei stabiler Dosis von Schilddrüsenersatzmedikamenten, Vitiligo oder Asthma, das keine systemischen Steroide erfordert (sofern nicht innerhalb der im Protokoll zulässigen Dosen).
• Bekannte Vorgeschichte von Allergien oder Empfindlichkeiten gegen Gentamicin, Durvalumab oder einen Hilfsstoff.
• Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung (einschließlich medizinischer, psychiatrischer oder Drogenmissbrauchsstörung), Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht vorhanden sein könnten nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme.
• Bekannte HIV- oder akute oder chronische Hepatitis B- oder C-Infektion.
• Vorgeschichte einer Pneumonitis oder interstitiellen Lungenerkrankung.
• Vorgeschichte einer Organtransplantation, die eine therapeutische Immunsuppression erfordert
• Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa)
• Vorgeschichte von Magengeschwüren oder Gastritis
• Geschichte der primären Immunschwäche
• Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
• Bekannte Vorgeschichte einer früheren klinischen Diagnose von Tuberkulose
• Vorherige allogene Knochenmarktransplantation
• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für das Personal von AstraZeneca als auch für das Personal am Studienzentrum)
• Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie

Ausschlusskriterien für die Studieneinschreibung:

• Palliative Strahlentherapie innerhalb von 3 Wochen nach Beginn der Studientherapie. Ein begrenztes Bestrahlungsfeld zur Linderung von mehr als 3 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ist zulässig:

  1. Vorausgesetzt, die Lunge befindet sich nicht im Strahlungsfeld
  2. Vorausgesetzt, bestrahlte Läsionen können nicht als Zielläsionen verwendet werden
• Erhalt einer Steroidtherapie während der letzten 2 Wochen vor Studieneinschluss und Beginn der Studienbehandlung.
• Postoperative Komplikation, die nach Meinung des behandelnden Prüfarztes die Studienteilnahme des Patienten beeinträchtigen würde oder nicht im besten Interesse des Patienten an einer Teilnahme liegt
• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis von Vigil oder Durvalumab. HINWEIS: Probanden sollten, falls sie eingeschrieben sind, während der Studie und 30 Tage nach der letzten Dosis beider Medikamente keinen Lebendimpfstoff erhalten.
• Postoperative Komplikation, die nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes die Studienteilnahme des Patienten beeinträchtigen oder die Teilnahme nicht im besten Interesse des Patienten machen würde
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 3 Wochen
• Mittleres QT-Intervall korrigiert für Herzfrequenz (QTc) ≥470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Frediricia-Korrektur
• Weibliche Probanden, die schwanger sind, stillen oder gebärfähig sind und keine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden, die im Protokoll definiert ist (Abschnitt 7.6)
• Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde