Pilotní studie durvalumabu a vigiliu u pokročilých ženských rakovin

Kritéria pro zařazení:

Kritéria pro zahrnutí odběru tkáně:

• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas s odběrem tkáně
• Ochotný a schopný dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně absolvování léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
• Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza rakoviny u žen, včetně, ale bez omezení, rakoviny prsu, vaječníků, vejcovodů, primární peritoneální, děložní, cervikální, endometriální, která je lokálně pokročilá nebo metastatická, pro kterou je předpokládaná míra odpovědi na durvalumab 15 % nebo méně .
• Pacientky ve věku ≥ 18 let
• Žádná předchozí imunoterapie Vigil
• Naivní nebo refrakterní (žádná odpověď na kontrolní body) / rezistentní (počáteční odpověď, ale relaps) na léčbu inhibitory PD-1 nebo PD-L1
• Stav výkonu ECOG ≤ 1
• Odhadované přežití ≥ 6 měsíců
• Plánovaný standardní chirurgický zákrok (např. biopsie tumoru nebo paliativní resekce nebo torakocentéza) a očekávaná dostupnost kumulativní hmoty ~10-30 gramů tkáně (velikost „golfového míčku“) nebo odhadovaný objem pleurální tekutiny ≥ 500 ml (musí být primární tap) pro výrobu imunoterapie.
• Jedna léze, která nebyla dříve ozářena ani zamýšlena pro výrobu vakcíny, kterou lze provést biopsií s minimální invazí a měřitelnou na začátku podle pokynů RECIST 1.1 (prováděná před biopsií), nebo 2 léze, které nebyly dříve ozářeny ani nejsou určeny pro výrobu vakcíny, z nichž jedna může být biopsie s minimální invazí a druhá z nich je měřitelná na začátku podle pokynů RECIST 1.1. Pokud byla dříve ozářena jediná taková cílová léze, musí vykazovat jednoznačný důkaz progrese onemocnění po dokončení radiační terapie. Alternativní metody hodnocení onemocnění, např. měření nádorových markerů nebo ascitu/pleurální tekutiny, může sponzor zvážit případ od případu.
• Poskytnutí vzorku nádorové tkáně (archivovaného nebo čerstvého) pro umožnění analýzy exprese PD-L1

Kritéria pro zařazení do studia:

• Úspěšná výroba alespoň 4 lahviček Vigilu.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Ochotný a schopný dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně absolvování léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
• Odhadované přežití ≥ 6 měsíců
• Poskytnutí vzorku nádorové tkáně (archivované nebo čerstvé) v množství dostatečném pro analýzu exprese PD-L1 (pokud již nebylo získáno během odběru tkáně podle tohoto protokolu) a po vstupu část tkáně odebrané pomocí Vigil
• Pokud je žena ve fertilním věku, má negativní těhotenský test v moči nebo séru. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude pro vstup do studie vyžadován negativní test séra. Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy, které nejsou chirurgicky sterilní (tj. bilaterální podvázání vejcovodů, bilaterální ooforektomie, kompletní hysterektomie nebo operace pro gynekologickou rakovinu) nebo postmenopauzální (definované jako 12 měsíců bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny).

• Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1,5 × 10^9/l (1500 na mm^3)
  2. Krevní destičky > 100 × 10^9/L (100 000 na mm^3)
  3. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (5,59 mmol/l)

  4. Clearance kreatininu (CrCL) > 50 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu:

     Ženy: CrCL (ml/min) = hmotnost (kg) × (140 – věk) × 0,85 / 72 × sérový kreatinin (mg/dl)

  5. Sérový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN). To se nevztahuje na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná při absenci známek hemolýzy nebo jaterní patologie), kterým bude povolena konzultace se svým lékařem.
  6. AST a ALT ≤ 2,5 × ULN u pacientů bez jaterních metastáz
  7. AST nebo ALT ≤ 5 × ULN u pacientů s jaterními metastázami
  8. TSH v rámci institucionálních limitů. Pokud je TSH vyšší nebo nižší než limity stanovené v ústavě, pacienti se mohou zúčastnit, pokud je jejich T4 v normálních limitech (WNL); pacienti mohou být na stabilní dávce substituční léčby štítné žlázy; v případě potřeby jsou povoleny úpravy dávky.

• Subjekt se zotavil na stupeň CTCAE 1 nebo lepší ze všech nežádoucích příhod spojených s předchozí terapií nebo chirurgickým zákrokem

  1. Preexistující motorická nebo senzorická neurologická patologie nebo symptomy musí být obnoveny na stupeň CTCAE > 2 nebo lepší
  2. Po konzultaci s lékařským monitorem mohou být zahrnuti pacienti s ireverzibilní toxicitou, u níž se neočekává, že by byla exacerbována IP (např. ztráta sluchu).
• Příjem poslední dávky protinádorové terapie (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílená léčba, biologická léčba, embolizace tumoru, monoklonální protilátky, další zkoumaná látka) před odběrem tkáně a minimálně 21 dní před první dávkou studie léčivo (alespoň 21 dní před první dávkou studovaného léčiva pro subjekty, které dříve dostávaly TKI [např. erlotinib, gefitinib a krizotinib] a do 6 týdnů pro nitrosomočovinu nebo mitomycin C). (Pokud nedojde k dostatečnému vymývacímu času kvůli rozvrhu nebo PK vlastnostem činidla, může být vyžadováno delší vymývací období.)

Kritéria vyloučení:

Kritéria vyloučení odběru tkáně:

• Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo období sledování intervenční studie.
• Zdravotní stav vyžadující jakoukoli formu chronické systémové imunosupresivní terapie (steroidní nebo jiná) s výjimkou fyziologických náhradních dávek hydrokortizonu nebo ekvivalentu (ne více než 30 mg hydrokortizonu nebo ekvivalentu 10 mg prednisonu denně po dobu < 30 dnů).
• Jakákoli předchozí imunitně podmíněná nežádoucí příhoda (irAE) stupně ≥3 při užívání jakéhokoli předchozího imunoterapeutického činidla.
• Známá anamnéza jiné malignity, pokud neprodělala kurativní záměrnou terapii bez průkazu tohoto onemocnění po dobu ≥ 5 let s výjimkou kožního spinocelulárního a bazocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, in situ karcinomu děložního čípku nebo jiných in situ karcinomů, jsou-li definitivně resekovány.
• Metastázy v mozku v anamnéze, pokud nebyly léčeny s kurativním záměrem (gama nožem nebo chirurgická resekce) a bez známek progrese po dobu ≥ 4 měsíců.
• Jakákoli zdokumentovaná anamnéza autoimunitního onemocnění s výjimkou diabetu 1. typu na stabilním inzulínovém režimu, hypotyreóza při stabilní dávce substituční léčby štítné žlázy, vitiligo nebo astma nevyžadující systémové steroidy (pokud v rámci protokolu povolené dávky nepovolují).
• Známá anamnéza alergií nebo citlivosti na gentamicin, Durvalumab nebo jakoukoli pomocnou látku.
• Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu (včetně zdravotních, psychiatrických poruch nebo poruch souvisejících se zneužíváním návykových látek), terapie nebo laboratorní abnormality, které by mohly zmást výsledky studie, narušovat účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo nejsou v v nejlepším zájmu pacienta se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího zkoušejícího.
• Známý HIV nebo akutní nebo chronická infekce hepatitidou B nebo C.
• Pneumonitida nebo intersticiální plicní onemocnění v anamnéze.
• Transplantace orgánů v anamnéze, která vyžaduje terapeutickou imunosupresi
• Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida)
• Anamnéza peptického vředu nebo gastritidy
• Primární imunodeficience v anamnéze
• Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
• Známá anamnéza předchozí klinické diagnózy tuberkulózy
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně
• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca a/nebo zaměstnance v místě studie)
• Předchozí zápis do současného studia

Kritéria vyloučení ze zápisu do studia:

• Paliativní radioterapie do 3 týdnů od zahájení studijní terapie. Omezené pole záření pro paliaci delší než 3 týdny před první dávkou studijní léčby je povoleno:

  1. Za předpokladu, že plíce nejsou v radiačním poli
  2. Poskytnuté ozářené léze (léze) nelze použít jako cílové léze
• Příjem steroidní terapie během posledních 2 týdnů před zařazením do studie a zahájením studijní léčby.
• Pooperační komplikace, která by podle názoru ošetřujícího zkoušejícího narušila pacientovu účast ve studii nebo by nebyla v nejlepším zájmu pacienta se zúčastnit
• Příjem živé, oslabené vakcíny do 30 dnů před první dávkou Vigilu nebo Durvalumabu. POZNÁMKA: Subjekty, pokud jsou zapsány, by neměly dostávat živou vakcínu během studie a 30 dní po poslední dávce obou léků.
• Pooperační komplikace, která by podle názoru ošetřujícího zkoušejícího narušila pacientovu účast ve studii nebo způsobila, že účast by nebyla v nejlepším zájmu pacienta
• Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 3 týdnů
• Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) ≥470 ms vypočtený ze 3 elektrokardiogramů (EKG) pomocí Frediriciovy korekce
• Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo v reprodukčním věku, které nepoužívají účinnou metodu antikoncepce definovanou v protokolu (bod 7.6)
• Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie