Een fase 1-onderzoek van SHR3680 met of zonder SHR3162 bij prostaatkanker

Inclusiecriteria

1. Man 18 jaar en ouder
2. Vaardigheid om de doelen en risico's van het onderzoek te begrijpen en zijn/haar ondertekende geïnformeerde toestemmingsformulier goedgekeurd door de HREC van de onderzoekslocatie, dat moet worden verkregen voordat het onderzoek wordt gestart
3. Histologisch of cytologisch bevestigd adenocarcinoom van de prostaat zonder neuro-endocriene differentiatie of kleincellige kenmerken
4. Voor patiënten die geen orchidectomie hebben ondergaan, moet er een plan zijn om effectieve GnRH-analoge therapie te handhaven gedurende de duur van het onderzoek
5. Serum testosteronspiegel < 1,7 nmol/L (50 ng/dL) bij het screeningsbezoek
6. Lopende androgeendeprivatietherapie met een gonadotropine releasing hormoon (GnRH) analoog of orchidectomie (d.w.z. chirurgische of medische castratie)

7. Progressieve ziekte door PSA of beeldvorming na chemotherapie op basis van docetaxel of abirateron in de setting van medische of chirurgische castratie. Voorafgaand aan enzalutamide is toegestaan ​​zolang patiënten een PSA-respons >50% hadden of gedurende ten minste 6 maanden werden behandeld. Ziekteprogressie voor deelname aan de studie wordt bepaald door een of meer van de volgende drie criteria:

   • PSA-progressie gedefinieerd door minimaal drie stijgende PSA-waarden met een interval van ≥ 1 week tussen elke bepaling. De PSA-waarde bij het screeningsbezoek moet ≥2 μg/l (2 ng/ml) zijn
   • Progressie van ziekte van zacht weefsel gedefinieerd door RECIST (bijlage A)
   • Botziekteprogressie gedefinieerd door twee of meer nieuwe laesies op de botscan
8. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1
9. Levensverwachting van minimaal 6 maanden
10. In staat om het onderzoeksgeneesmiddel door te slikken en te voldoen aan de studievereisten

11. Aanvaardbare leverfunctie gedefinieerd als:

    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van het normale bereik (ULN)
    • Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤ 3 keer ULN; echter ≤ 5 keer ULN bij een proefpersoon die levermetastasen heeft of is behandeld met galdrainage

12. Aanvaardbare nierfunctie hieronder gedefinieerd:

    • Serumcreatinine ≤ 1,5 keer ULN

13. Aanvaardbare hematologische status (zonder hematologische ondersteuning inclusief hematopoëtische factor, bloedtransfusie) zoals hieronder gedefinieerd:

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500/μL
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/μL
    • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl

Uitsluitingscriteria

1. Behandeling met AR-antagonisten (enzalutamide, bicalutamide, flutamide, nilutamide), 5-α-reductaseremmers (finasteride, dutasteride), oestrogenen of chemotherapie binnen 4 weken na opname (dag 1 bezoek) of plannen om behandeling met een van deze geneesmiddelen te starten tijdens de studie. Voortdurende therapie met bisfosfonaten of Rank Ligand-remmers is acceptabel.
2. Eerdere behandeling met een PARP-remmer of plannen hebben om tijdens het onderzoek een behandeling met een PARP-remmer te starten (alleen van toepassing op proefpersonen die deelnemen aan Deel 2b)
3. Behandeling met therapeutische immunisaties voor prostaatkanker (bijv. PROVENGE®) of plannen om tijdens de studie een behandeling met een van deze therapieën te starten
4. Metastasen in de hersenen of actieve epidurale ziekte (Opmerking: patiënten die zijn behandeld voor epidurale ziekte mogen deelnemen aan de studie)
5. Gebruik van kruidenproducten die de PSA-waarden kunnen verlagen (bijv. Saw Palmetto) of systemische corticosteroïden hoger dan het equivalent van 10 mg prednison/prednisolon per dag binnen 4 weken na opname (dag 1 bezoek) of plannen om een ​​behandeling met een van deze te starten therapieën tijdens de studie
6. Geschiedenis van een andere maligniteit in de afgelopen 5 jaar anders dan curatief behandelde niet-melanomateuze huidkanker
7. Bestralingstherapie binnen 3 weken (indien een enkele fractie van de radiotherapie, dan is een onderbreking van 1 week toegestaan) en radionuclidetherapie binnen 8 weken na inschrijving (bezoek op dag 1). Elke radiotherapiegerelateerde AE ​​> Graad 1 vóór aanvang van de studiebehandeling.
8. Vanaf 30 dagen voorafgaand aan de inschrijving (bezoek van dag 1) tot aan het einde van de studie medicijnen hebben gebruikt of van plan zijn te gebruiken waarvan bekend is dat ze de aanvalsdrempel verlagen of het QT-interval verlengen (beschreven in Bijlage I)
9. Hartziekte met New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV, waaronder congestief hartfalen, myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie, onstabiele aritmie of symptomatische perifere arteriële vasculaire ziekte
10. Ernstige gelijktijdige ziekte, infectie of co-morbiditeit die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor inschrijving
11. Voorgeschiedenis van convulsies, inclusief koortsstuipen, bewustzijnsverlies of voorbijgaande ischemische aanval binnen 12 maanden na inschrijving (dag 1 bezoek), of elke aandoening die vatbaar kan zijn voor convulsies (bijv. eerdere beroerte, arterioveneuze misvorming van de hersenen, hoofdtrauma met bewustzijnsverlies waarvoor ziekenhuisopname nodig is)
12. Gebruik van een onderzoeksmiddel binnen 4 weken na inschrijving of plannen om tijdens het onderzoek een behandeling met een onderzoeksmiddel te starten
13. Grote operatie, anders dan diagnostische chirurgie, binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie, zonder volledig herstel
14. Gastro-intestinale stoornis die de absorptie beïnvloedt (bijv. gastrectomie, actieve maagzweer in de afgelopen 3 maanden)
15. Structureel onstabiele botlaesies die een dreigende breuk suggereren