Una sperimentazione di fase 1 di SHR3680 con o senza SHR3162 nel cancro alla prostata

Criterio di inclusione

1. Maschio dai 18 anni in su
2. Capacità di comprendere le finalità e i rischi della sperimentazione e il proprio modulo di consenso informato firmato approvato dall'HREC della sede della sperimentazione, che deve essere ottenuto prima di accedere alla sperimentazione
3. Adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente o citologicamente senza differenziazione neuroendocrina o caratteristiche a piccole cellule
4. Per i pazienti che non hanno subito un'orchiectomia, deve esserci un piano per mantenere un'efficace terapia con analoghi del GnRH per tutta la durata dello studio
5. Livello sierico di testosterone < 1,7 nmol/L (50 ng/dL) alla visita di screening
6. Terapia di deprivazione androgenica in corso con un analogo dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) o orchiectomia (cioè castrazione chirurgica o medica)

7. Malattia progressiva mediante PSA o imaging dopo chemioterapia a base di docetaxel o abiraterone nel contesto della castrazione medica o chirurgica. L'enzalutamide precedente è consentita purché i pazienti abbiano avuto una risposta del PSA >50% o siano stati trattati per almeno 6 mesi. La progressione della malattia per l'ingresso nello studio è definita da uno o più dei seguenti tre criteri:

   • Progressione del PSA definita da un minimo di tre livelli di PSA in aumento con un intervallo di ≥ 1 settimana tra ciascuna determinazione. Il valore del PSA alla visita di screening deve essere ≥2 μg/L (2 ng/mL)
   • Progressione della malattia dei tessuti molli definita da RECIST (Appendice A)
   • Progressione della malattia ossea definita da due o più nuove lesioni sulla scintigrafia ossea
8. Performance status ECOG di 0 o 1
9. Aspettativa di vita di almeno 6 mesi
10. In grado di ingerire il farmaco in studio e soddisfare i requisiti dello studio

11. Funzionalità epatica accettabile definita come:

    • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore del range normale (ULN)
    • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 volte ULN; tuttavia, ≤ 5 volte ULN in un soggetto che ha metastasi epatiche o è stato trattato con drenaggio biliare

12. Funzione renale accettabile definita di seguito:

    • Creatinina sierica ≤ 1,5 volte ULN

13. Stato ematologico accettabile (senza supporto ematologico incluso fattore ematopoietico, trasfusione di sangue) definito di seguito:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/μL
    • Conta piastrinica ≥ 100.000/μL
    • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL

Criteri di esclusione

1. Trattamento con antagonisti AR (enzalutamide, bicalutamide, flutamide, nilutamide), inibitori della 5-α reduttasi (finasteride, dutasteride), estrogeni o chemioterapia entro 4 settimane dall'arruolamento (visita del giorno 1) o piani per iniziare il trattamento con uno qualsiasi di questi farmaci durante lo studio. La terapia in corso con bifosfonati o inibitori Rank Ligand è accettabile.
2. Trattamento precedente con un inibitore di PARP o intenzione di iniziare il trattamento con un inibitore di PARP durante lo studio (si applica solo ai soggetti che partecipano alla Parte 2b)
3. Trattamento con vaccinazioni terapeutiche per il cancro alla prostata (ad es. PROVENGE®) o piani per iniziare il trattamento con una qualsiasi di queste terapie durante lo studio
4. Metastasi nel cervello o malattia epidurale attiva (Nota: i pazienti con trattamento per malattia epidurale possono partecipare allo studio)
5. Uso di prodotti a base di erbe che possono ridurre i livelli di PSA (ad esempio, saw palmetto) o corticosteroidi sistemici superiori all'equivalente di 10 mg di prednisone/prednisolone al giorno entro 4 settimane dall'arruolamento (visita del giorno 1) o piani per iniziare il trattamento con uno qualsiasi di questi terapie durante lo studio
6. Storia di un altro tumore maligno nei 5 anni precedenti diverso dal cancro della pelle non melanomatoso trattato in modo curativo
7. Radioterapia entro 3 settimane (se singola frazione di radioterapia, è consentito un intervallo di 1 settimana) e terapia con radionuclidi entro 8 settimane dall'arruolamento (visita del giorno 1). Qualsiasi evento avverso correlato alla radioterapia> Grado 1 prima dell'inizio del trattamento in studio.
8. Hanno utilizzato o pianificano di utilizzare da 30 giorni prima dell'arruolamento (visita del giorno 1) fino alla fine dello studio farmaci noti per abbassare la soglia convulsiva o prolungare l'intervallo QT (descritto nell'Appendice I)
9. Malattia cardiaca con classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), inclusa insufficienza cardiaca congestizia, infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio, aritmia instabile o malattia vascolare arteriosa periferica sintomatica
10. Grave malattia concomitante, infezione o comorbilità che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente non idoneo per l'arruolamento
11. Anamnesi di convulsioni, comprese eventuali convulsioni febbrili, perdita di coscienza o attacco ischemico transitorio entro 12 mesi dall'arruolamento (visita del giorno 1) o qualsiasi condizione che possa predisporre alle convulsioni (ad es. precedente ictus, malformazione artero-venosa cerebrale, trauma cranico con perdita di coscienza che richiede il ricovero in ospedale)
12. Uso di un agente sperimentale entro 4 settimane dall'arruolamento o piani per iniziare il trattamento con un agente sperimentale durante lo studio
13. - Chirurgia maggiore, diversa dalla chirurgia diagnostica, entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio, senza recupero completo
14. Disturbi gastrointestinali che influenzano l'assorbimento (per es., gastrectomia, ulcera peptica attiva negli ultimi 3 mesi)
15. Lesioni ossee strutturalmente instabili che suggeriscono una frattura imminente