Um estudo de fase 1 de SHR3680 com ou sem SHR3162 em câncer de próstata

Critério de inclusão

1. Masculino 18 anos ou mais
2. Capacidade de entender os propósitos e riscos do estudo e seu formulário de consentimento informado assinado e aprovado pelo HREC do local do estudo, que deve ser obtido antes de entrar no estudo
3. Adenocarcinoma da próstata confirmado histológica ou citologicamente sem diferenciação neuroendócrina ou características de células pequenas
4. Para pacientes que não fizeram orquiectomia, deve haver um plano para manter a terapia análoga de GnRH eficaz durante o estudo
5. Nível sérico de testosterona < 1,7 nmol/L (50 ng/dL) na visita de triagem
6. Terapia de privação androgênica contínua com um análogo do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) ou orquiectomia (ou seja, castração cirúrgica ou médica)

7. Doença progressiva por PSA ou imagem após quimioterapia à base de docetaxel ou abiraterona no cenário de castração médica ou cirúrgica. A enzalutamida prévia é permitida desde que os pacientes tenham uma resposta de PSA > 50% ou tenham sido tratados por pelo menos 6 meses. A progressão da doença para entrada no estudo é definida por um ou mais dos três critérios a seguir:

   • Progressão do PSA definida por um mínimo de três aumentos nos níveis de PSA com um intervalo de ≥ 1 semana entre cada determinação. O valor de PSA na visita de triagem deve ser ≥2 μg/L (2 ng/mL)
   • Progressão da doença dos tecidos moles definida por RECIST (Apêndice A)
   • Progressão da doença óssea definida por duas ou mais novas lesões na cintilografia óssea
8. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1
9. Esperança de vida de pelo menos 6 meses
10. Capaz de engolir o medicamento do estudo e cumprir os requisitos do estudo

11. Função hepática aceitável definida como:

    • Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior da faixa normal (ULN)
    • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 vezes LSN; no entanto, ≤ 5 vezes o LSN em um indivíduo com metástases hepáticas ou tratado com drenagem biliar

12. Função renal aceitável definida abaixo:

    • Creatinina sérica ≤ 1,5 vezes LSN

13. Estado hematológico aceitável (sem suporte hematológico, incluindo fator hematopoiético, transfusão de sangue) definido abaixo:

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/μL
    • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/μL
    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL

Critério de exclusão

1. Tratamento com antagonistas de AR (enzalutamida, bicalutamida, flutamida, nilutamida), inibidores da 5-α redutase (finasterida, dutasterida), estrogênios ou quimioterapia dentro de 4 semanas após a inscrição (visita do dia 1) ou planeja iniciar o tratamento com qualquer um desses medicamentos durante o estudo. A terapia contínua com bisfosfonatos ou inibidores de Rank Ligand é aceitável.
2. Tratamento prévio com um inibidor de PARP ou planos para iniciar o tratamento com um inibidor de PARP durante o estudo (aplica-se apenas a participantes da Parte 2b)
3. Tratamento com imunizações terapêuticas para câncer de próstata (por exemplo, PROVENGE®) ou planos para iniciar o tratamento com qualquer uma dessas terapias durante o estudo
4. Metástases no cérebro ou doença epidural ativa (Nota: pacientes tratados para doença epidural podem entrar no estudo)
5. Uso de produtos fitoterápicos que podem diminuir os níveis de PSA (por exemplo, saw palmetto) ou corticosteroides sistêmicos superiores ao equivalente a 10 mg de prednisona/prednisolona por dia dentro de 4 semanas após a inscrição (visita do dia 1) ou planeja iniciar o tratamento com qualquer um desses terapias durante o estudo
6. História de outra neoplasia maligna nos últimos 5 anos, exceto câncer de pele não melanoma tratado curativamente
7. Radioterapia dentro de 3 semanas (se uma fração única de radioterapia, então um intervalo de 1 semana é permitido) e terapia com radionuclídeos dentro de 8 semanas após a inscrição (visita do dia 1). Qualquer EA relacionado à radioterapia > Grau 1 antes do início do tratamento do estudo.
8. Ter usado ou planejar usar desde 30 dias antes da inscrição (consulta do dia 1) até o final do estudo medicamentos conhecidos por diminuir o limiar convulsivo ou prolongar o intervalo QT (descrito no Apêndice I)
9. Doença cardíaca com classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), incluindo insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à entrada no estudo, arritmia instável ou doença vascular arterial periférica sintomática
10. Doença grave concomitante, infecção ou comorbidade que, no julgamento do investigador, tornaria o paciente inadequado para inscrição
11. Histórico de convulsão, incluindo qualquer convulsão febril, perda de consciência ou ataque isquêmico transitório dentro de 12 meses após a inscrição (consulta do dia 1) ou qualquer condição que possa predispor à convulsão (por exemplo, acidente vascular cerebral anterior, malformação arteriovenosa cerebral, traumatismo craniano com perda de consciência requerendo hospitalização)
12. Uso de um agente experimental dentro de 4 semanas após a inscrição ou planos para iniciar o tratamento com um agente experimental durante o estudo
13. Cirurgia de grande porte, exceto cirurgia diagnóstica, dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo, sem recuperação completa
14. Distúrbio gastrointestinal afetando a absorção (por exemplo, gastrectomia, úlcera péptica ativa nos últimos 3 meses)
15. Lesões ósseas estruturalmente instáveis ​​sugerindo fratura iminente