SHR3680 联合或不联合 SHR3162 在前列腺癌中的 1 期试验

纳入标准

1. 男性 18 岁及以上
2. 能够理解试验的目的和风险以及他/她签署的试验地点 HREC 批准的知情同意书，必须在进入试验前获得
3. 经组织学或细胞学证实的前列腺腺癌，无神经内分泌分化或小细胞特征
4. 对于未接受过睾丸切除术的患者，必须制定在试验期间维持有效 GnRH 类似物治疗的计划
5. 筛选访视时血清睾酮水平 < 1.7 nmol/L (50 ng/dL)
6. 使用促性腺激素释放激素 (GnRH) 类似物或睾丸切除术（即手术或药物去势）进行持续的雄激素剥夺治疗

7. 在药物或手术去势的情况下，在基于多西紫杉醇的化疗或阿比特龙后通过 PSA 或影像学进行的疾病进展。 只要患者的 PSA 反应 >50% 或接受治疗至少 6 个月，就允许预先使用恩杂鲁胺。 进入研究的疾病进展由以下三个标准中的一个或多个定义：

   • PSA 进展定义为至少三个 PSA 水平上升，每次测定之间的间隔≥ 1 周。 筛查访视时的 PSA 值应≥2 μg/L (2 ng/mL)
   • RECIST 定义的软组织疾病进展（附录 A）
   • 由骨扫描中两个或多个新病变定义的骨病进展
8. ECOG 体能状态 0 或 1
9. 至少6个月的预期寿命
10. 能够吞服研究药物并遵守研究要求

11. 可接受的肝功能定义为：

    • 总胆红素≤正常范围上限（ULN）的1.5倍
    • 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤ 3 倍 ULN；但是，对于有肝转移或接受胆道引流治疗的受试者，≤ 5 倍 ULN

12. 可接受的肾功能定义如下：

    • 血清肌酐≤ ULN 的 1.5 倍

13. 可接受的血液学状态（没有血液学支持，包括造血因子、输血）定义如下：

    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1,500/μL
    • 血小板计数≥100,000/μL
    • 血红蛋白 ≥ 9.0 克/分升

排除标准

1. 在入组后 4 周内（第 1 天就诊）使用 AR 拮抗剂（恩杂鲁胺、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特）、5-α 还原酶抑制剂（非那雄胺、度他雄胺）、雌激素或化疗进行治疗，或计划在入组期间开始使用这些药物中的任何一种进行治疗研究。 双膦酸盐或秩配体抑制剂的持续治疗是可以接受的。
2. 先前使用 PARP 抑制剂治疗或计划在研究期间开始使用 PARP 抑制剂治疗（仅适用于参与第 2b 部分的受试者）
3. 使用前列腺癌治疗性免疫接种（例如 PROVENGE®）进行治疗或计划在研究期间开始使用这些疗法中的任何一种进行治疗
4. 脑转移或活动性硬膜外疾病（注：允许接受硬膜外疾病治疗的患者进入试验）
5. 使用可能会降低 PSA 水平的草药产品（例如，锯棕榈）或在入组后 4 周内（第 1 天就诊）每天使用大于 10 mg 泼尼松/泼尼松龙的全身性皮质类固醇，或计划开始使用这些药物中的任何一种进行治疗研究期间的治疗
6. 过去 5 年内除已治愈的非黑素瘤性皮肤癌以外的其他恶性肿瘤病史
7. 3 周内的放射治疗（如果是单次放疗，则允许间隔 1 周）和入组后 8 周内的放射性核素治疗（第 1 天就诊）。 研究治疗开始前任何放疗相关 AE > 1 级。
8. 从入组前 30 天（第 1 天访视）到研究结束，已使用或计划使用已知可降低癫痫发作阈值或延长 QT 间期的药物（见附录 I）
9. 纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级心脏病，包括充血性心力衰竭、参加试验前 6 个月内的心肌梗死、不稳定心律失常或有症状的外周动脉血管疾病
10. 根据研究者的判断，严重的并发疾病、感染或合并症会使患者不适合入组
11. 癫痫发作史，包括入组后 12 个月内（​​第 1 天就诊）的任何热性惊厥、意识丧失或短暂性脑缺血发作，或任何可能预示癫痫发作的情况（例如，既往中风、脑动静脉畸形、头部外伤意识丧失需要住院治疗）
12. 在入组后 4 周内使用研究药物或计划在研究期间开始使用研究药物治疗
13. 进入试验前 4 周内进行除诊断性手术以外的大手术，且未完全康复
14. 影响吸收的胃肠道疾病（例如，胃切除术、最近 3 个月内的活动性消化性溃疡病）
15. 结构不稳定的骨病变表明即将发生骨折