Un ensayo de fase 1 de SHR3680 con o sin SHR3162 en cáncer de próstata

Criterios de inclusión

1. Hombre de 18 años en adelante
2. Capacidad para comprender los propósitos y riesgos del ensayo y su formulario de consentimiento informado firmado y aprobado por el HREC del sitio del ensayo, que debe obtenerse antes de ingresar al ensayo.
3. Adenocarcinoma de próstata confirmado histológica o citológicamente sin diferenciación neuroendocrina o características de células pequeñas
4. Para los pacientes que no se han sometido a una orquiectomía, debe haber un plan para mantener una terapia eficaz con análogos de GnRH durante la duración del ensayo.
5. Nivel sérico de testosterona < 1,7 nmol/L (50 ng/dL) en la visita de selección
6. Terapia continua de privación de andrógenos con un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) u orquiectomía (es decir, castración quirúrgica o médica)

7. Enfermedad progresiva por PSA o imágenes después de la quimioterapia basada en docetaxel o abiraterona en el contexto de la castración médica o quirúrgica. Se permite enzalutamida previa siempre que los pacientes hayan tenido una respuesta de PSA >50% o hayan sido tratados durante al menos 6 meses. La progresión de la enfermedad para el ingreso al estudio se define por uno o más de los siguientes tres criterios:

   • Progresión de PSA definida por un mínimo de tres niveles de PSA en aumento con un intervalo de ≥ 1 semana entre cada determinación. El valor de PSA en la visita de selección debe ser ≥2 μg/L (2 ng/mL)
   • Progresión de la enfermedad de los tejidos blandos definida por RECIST (Apéndice A)
   • Progresión de la enfermedad ósea definida por dos o más lesiones nuevas en la gammagrafía ósea
8. Estado funcional ECOG de 0 o 1
9. Esperanza de vida de al menos 6 meses.
10. Capaz de tragar el fármaco del estudio y cumplir con los requisitos del estudio

11. Función hepática aceptable definida como:

    • Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior del rango normal (LSN)
    • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 veces ULN; sin embargo, ≤ 5 veces el ULN en un sujeto que tiene metástasis hepáticas o ha sido tratado con drenaje biliar

12. Función renal aceptable definida a continuación:

    • Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el ULN

13. Estado hematológico aceptable (sin apoyo hematológico, incluido el factor hematopoyético, transfusión de sangre) definido a continuación:

    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/μL
    • Recuento de plaquetas ≥ 100 000/μL
    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL

Criterio de exclusión

1. Tratamiento con antagonistas de AR (enzalutamida, bicalutamida, flutamida, nilutamida), inhibidores de la 5-α reductasa (finasterida, dutasterida), estrógenos o quimioterapia dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción (visita del día 1) o planes para iniciar el tratamiento con cualquiera de estos medicamentos durante el estudio. La terapia en curso con bisfosfonatos o inhibidores de Rank Ligand es aceptable.
2. Tratamiento previo con un inhibidor de PARP o tiene planes de iniciar un tratamiento con un inhibidor de PARP durante el estudio (solo se aplica a los sujetos que participan en la Parte 2b)
3. Tratamiento con inmunizaciones terapéuticas para el cáncer de próstata (p. ej., PROVENGE®) o planes para iniciar el tratamiento con cualquiera de estas terapias durante el estudio
4. Metástasis en el cerebro o enfermedad epidural activa (Nota: los pacientes tratados por enfermedad epidural pueden participar en el ensayo)
5. Uso de productos a base de hierbas que pueden disminuir los niveles de PSA (p. ej., palma enana americana) o corticosteroides sistémicos superiores al equivalente de 10 mg de prednisona/prednisolona por día dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción (visita del día 1) o planes para iniciar el tratamiento con cualquiera de estos terapias durante el estudio
6. Antecedentes de otra neoplasia maligna dentro de los 5 años anteriores que no sea cáncer de piel no melanomatoso tratado de forma curativa
7. Radioterapia dentro de las 3 semanas (si es una fracción única de radioterapia, entonces se permite un intervalo de 1 semana) y radioterapia dentro de las 8 semanas posteriores a la inscripción (visita del día 1). Cualquier EA relacionado con la radioterapia > Grado 1 antes del inicio del tratamiento del estudio.
8. Haber usado o planear usar desde 30 días antes de la inscripción (visita del día 1) hasta el final del estudio medicamentos conocidos por reducir el umbral de convulsiones o prolongar el intervalo QT (descrito en el Apéndice I)
9. Enfermedad cardíaca con clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), incluida insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al ensayo, arritmia inestable o enfermedad vascular arterial periférica sintomática
10. Enfermedad, infección o comorbilidad concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para la inscripción.
11. Historial de convulsiones, incluida cualquier convulsión febril, pérdida del conocimiento o ataque isquémico transitorio dentro de los 12 meses posteriores a la inscripción (visita del día 1), o cualquier condición que pueda predisponer a convulsiones (p. ej., accidente cerebrovascular previo, malformación arteriovenosa cerebral, traumatismo craneal con pérdida de la conciencia que requiere hospitalización)
12. Uso de un agente en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción o planes para iniciar el tratamiento con un agente en investigación durante el estudio
13. Cirugía mayor, distinta de la cirugía de diagnóstico, dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al ensayo, sin recuperación completa
14. Trastorno gastrointestinal que afecta la absorción (p. ej., gastrectomía, úlcera péptica activa en los últimos 3 meses)
15. Lesiones óseas estructuralmente inestables que sugieren una fractura inminente