Studie van ibrutinib in combinatie met bendamustine en rituximab voor patiënten met recidiverende/refractaire agressieve BCL

Inclusiecriteria:

1. Volwassen patiënten ouder dan 18 jaar.
2. Histologisch bevestigd DLBCL, getransformeerd laaggradig lymfoom naar DLBCL, primair mediastinaal B-cellymfoom of niet-classificeerbaar lymfoom tussen DLBCL en Burkitt-lymfoom, ofwel bij eerste of tweede terugval/progressie bij patiënten die geen kandidaat zijn voor ASCT of bij tweede terugval/progressie na ASCT ( als eerste salvagetherapie na terugval/progressie na ASCT).
3. Pathologie moet worden bevestigd door een lokale hematopatholoog. Patiënten met een pathologisch monster ouder dan 1 jaar zullen een nieuwe diagnostische biopsie moeten ondergaan.
4. Minstens 1 eerdere behandelingslijn met rituximab-bevattend regime.
5. Ten minste 1 plaats van meetbare ziekte volgens de criteria van Lugano [1]

6. Laboratoriumwaarden voor hematologie moeten binnen de volgende limieten liggen:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1000/mm3 onafhankelijk van groeifactorondersteuning
   2. Bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3 of ≥ 50.000/mm3 bij betrokkenheid van het beenmerg onafhankelijk van transfusieondersteuning in beide situaties.

7. Biochemische waarden binnen de volgende grenzen:

   1. Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3 x bovengrens van normaal (ULN)
   2. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN tenzij de toename het gevolg is van het syndroom van Gilbert of van niet-leveroorsprong
   3. Serumcreatinine ≤ 2 x ULN of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (Cockroft-Gault) ≥ 40 ml/min/1,73 m2
8. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen die seksueel actief zijn, moeten tijdens en na het onderzoek een zeer effectieve methode van anticonceptie toepassen in overeenstemming met de lokale regelgeving met betrekking tot het gebruik van anticonceptiemethoden voor proefpersonen die deelnemen aan klinische onderzoeken. Mannen moeten ermee instemmen om tijdens en na het onderzoek geen sperma te doneren. Voor vrouwen gelden deze beperkingen gedurende 1 maand na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Voor mannen gelden deze beperkingen gedurende 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
9. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten bij de screening een negatieve serum- (bèta-humaan choriongonadotrofine [bèta-hCG]) of urine-zwangerschapstest hebben. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven komen niet in aanmerking voor dit onderzoek.
10. ECOG-prestatiestatus 0-2.
11. Ondertekenen (of hun wettelijk aanvaardbare vertegenwoordigers moeten ondertekenen) een document met geïnformeerde toestemming waarin wordt aangegeven dat zij het doel van en de vereiste procedures voor het onderzoek begrijpen, inclusief biomarkers, en dat zij bereid zijn om aan het onderzoek deel te nemen.

Uitsluitingscriteria:

Eerdere chemotherapie, radiotherapie of grote operatie binnen 4 weken van cyclus 1 dag 1.

2. Eerdere behandeling met bendamustine of ibrutinib. 3. Voorafgaande allogene stamceltransplantatie. 4. Bekend lymfoom van het centrale zenuwstelsel. 5. Voorgeschiedenis van beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie.

6. Vereist antistolling met warfarine of gelijkwaardige vitamine K-antagonisten. 7. Vereist behandeling met sterke CYP3A-remmers. 8. Klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen zoals ongecontroleerde of symptomatische aritmieën, congestief hartfalen of myocardinfarct binnen 6 maanden na screening, of elke klasse 3 (matige) of klasse 4 (ernstige) hartziekte zoals gedefinieerd door de New York Heart Association Functional Classificatie.

9. Gevaccineerd met levende, verzwakte vaccins binnen 4 weken na randomisatie. 10. Bekende geschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actief hepatitis C-virus of actieve hepatitis B-virusinfectie of een ongecontroleerde actieve systemische infectie die intraveneuze (IV) antibiotica vereist. Hbcore-positieve HBs-negatieve patiënten komen in aanmerking, maar moeten worden behandeld met lamivudine 100 mg/dag gedurende de behandelingsfase en 6 maanden daarna.

11. Elke levensbedreigende ziekte, medische aandoening of disfunctie van het orgaansysteem die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar kan brengen, de absorptie of het metabolisme van ibrutinib-capsules kan verstoren of de onderzoeksresultaten in gevaar kan brengen.

12. Gediagnosticeerd of behandeld voor een andere maligniteit dan DLBCL, behalve:

1. Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte aanwezig gedurende 3 jaar vóór randomisatie
2. Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
3. Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte