Studie ibrutinibu v kombinaci s bendamustinem a rituximabem u pacientů s relapsem/refrakterním agresivním BCL

Kritéria pro zařazení:

1. Dospělí pacienti starší 18 let.
2. Histologicky potvrzený DLBCL, transformovaný lymfom nízkého stupně na DLBCL, primární mediastinální B buněčný lymfom nebo neklasifikovatelný lymfom mezi DLBCL a Burkittovým lymfomem, buď při prvním nebo druhém relapsu/progresi u pacientů, kteří nejsou kandidáty na ASCT, nebo při druhém relapsu/progresi po ASCT ( jako první záchranná terapie po relapsu/progresi po ASCT).
3. Patologii musí potvrdit místní hematopatolog. Pacienti s patologickým vzorkem starším 1 roku budou muset podstoupit novou diagnostickou biopsii.
4. Alespoň 1 předchozí linii léčby režimem obsahujícím rituximab.
5. Alespoň 1 místo měřitelného onemocnění podle luganských kritérií [1]

6. Hodnoty hematologické laboratoře musí být v následujících mezích:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC)≥1000/mm3 nezávisle na podpoře růstovým faktorem
   2. Krevní destičky ≥ 100 000/mm3 nebo ≥ 50 000/mm3, pokud je postižení kostní dřeně nezávislé na transfuzní podpoře v obou situacích.

7. Biochemické hodnoty v rámci následujících limitů:

   1. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 x horní hranice normy (ULN)
   2. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN, pokud není zvýšení způsobeno Gilbertovým syndromem nebo nehepatálního původu
   3. Sérový kreatinin ≤ 2 x ULN nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (Cockroft-Gault) ≥ 40 ml/min/1,73 m2
8. Ženy ve fertilním věku a muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí během studie a po ní praktikovat vysoce účinnou metodu antikoncepce v souladu s místními předpisy týkajícími se používání metod kontroly porodnosti u subjektů účastnících se klinických studií. Muži musí souhlasit s tím, že během studie a po ní nebudou darovat sperma. Pro ženy platí tato omezení po dobu 1 měsíce po poslední dávce studovaného léku. Pro muže platí tato omezení po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
9. Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru (beta-lidský choriový gonadotropin [beta-hCG]) nebo v moči. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nejsou způsobilé pro tuto studii.
10. Stav výkonu ECOG 0-2.
11. Podepište (nebo jejich právně přijatelní zástupci musí podepsat) dokument informovaného souhlasu, který uvádí, že rozumí účelu a postupům požadovaným pro studii, včetně biomarkerů, a jsou ochotni se studie zúčastnit.

Kritéria vyloučení:

Předchozí chemoterapie, radioterapie nebo velký chirurgický zákrok do 4 týdnů od cyklu 1 den 1.

2. Předchozí léčba buď bendamustinem nebo ibrutinibem. 3. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk. 4. Známý lymfom centrálního nervového systému. 5. Anamnéza cévní mozkové příhody nebo intrakraniálního krvácení během 6 měsíců před randomizací.

6. Vyžaduje antikoagulaci warfarinem nebo ekvivalentními antagonisty vitaminu K. 7. Vyžaduje léčbu silnými inhibitory CYP3A. 8. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 (střední) nebo třídy 4 (těžké) podle definice New York Heart Association Functional Klasifikace.

9. Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do 4 týdnů od randomizace. 10. Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivního viru hepatitidy C nebo aktivní infekce virem hepatitidy B nebo jakékoli nekontrolované aktivní systémové infekce vyžadující intravenózní (IV) antibiotika. Hbcore pozitivní HBs negativní pacienti budou vhodní, ale budou muset být léčeni lamivudinem 100 mg/den během fáze léčby a 6 měsíců po ní.

11. Jakékoli život ohrožující onemocnění, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost subjektu, narušit absorpci nebo metabolismus tobolek ibrutinibu nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku.

12. Diagnostikovaná nebo léčená malignita jiná než DLBCL, kromě:

1. Malignita léčená s kurativním záměrem a bez přítomnosti známé aktivní nemoci po dobu 3 let před randomizací
2. Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
3. Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění