Studio di Ibrutinib in combinazione con Bendamustine e Rituximab per pazienti con BCL aggressivo recidivante/refrattario

Criterio di inclusione:

1. Pazienti adulti di età superiore ai 18 anni.
2. DLBCL confermato istologicamente, linfoma di basso grado trasformato in DLBCL, linfoma primitivo a cellule B del mediastino o linfoma non classificabile tra DLBCL e linfoma di Burkitt, in prima o seconda recidiva/progressione in pazienti che non sono candidati per ASCT o in seconda recidiva/progressione post ASCT ( come prima terapia di salvataggio dopo recidiva/progressione post ASCT).
3. La patologia deve essere confermata da un ematopatologo locale. I pazienti con campione patologico di età superiore a 1 anno dovranno essere sottoposti a nuova biopsia diagnostica.
4. Almeno 1 precedente linea di terapia con regime contenente rituximab.
5. Almeno 1 sede di malattia misurabile secondo i criteri di Lugano [1]

6. I valori di laboratorio di ematologia devono rientrare nei seguenti limiti:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC)≥1000/mm3 indipendente dal supporto del fattore di crescita
   2. Piastrine ≥100.000/mm3 o ≥50.000/mm3 se coinvolgimento del midollo osseo indipendente dal supporto trasfusionale in entrambe le situazioni.

7. Valori biochimici entro i seguenti limiti:

   1. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 x limite superiore della norma (ULN)
   2. Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN a meno che l'aumento non sia dovuto alla sindrome di Gilbert o di origine non epatica
   3. Creatinina sierica ≤ 2 x ULN o tasso di filtrazione glomerulare stimato (Cockroft-Gault) ≥ 40 ml/min/1,73 m2
8. Le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi devono praticare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace durante e dopo lo studio coerente con le normative locali relative all'uso di metodi di controllo delle nascite per i soggetti che partecipano a studi clinici. Gli uomini devono accettare di non donare lo sperma durante e dopo lo studio. Per le donne, queste restrizioni si applicano per 1 mese dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Per i maschi, queste restrizioni si applicano per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
9. Le donne in età fertile devono avere un siero negativo (beta-gonadotropina corionica umana [beta-hCG]) o un test di gravidanza sulle urine allo screening. Le donne in gravidanza o in allattamento non sono idonee per questo studio.
10. Performance status ECOG 0-2.
11. Firmare (o i loro rappresentanti legalmente accettati devono firmare) un documento di consenso informato indicando che comprendono lo scopo e le procedure richieste per lo studio, compresi i biomarcatori, e sono disposti a partecipare allo studio.

Criteri di esclusione:

Precedente chemioterapia radioterapia o chirurgia maggiore entro 4 settimane dal ciclo 1 giorno 1.

2.Precedente trattamento con bendamustina o Ibrutinib. 3. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche. 4. Linfoma noto del sistema nervoso centrale. 5.Storia di ictus o emorragia intracranica nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.

6. Richiede l'anticoagulazione con warfarin o antagonisti della vitamina K equivalenti. 7. Richiede un trattamento con potenti inibitori del CYP3A. 8. Malattie cardiovascolari clinicamente significative come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di Classe 3 (moderata) o Classe 4 (grave) come definita dalla New York Heart Association Functional Classificazione.

9. Vaccinato con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dalla randomizzazione. 10. Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o virus dell'epatite C attivo o infezione da virus dell'epatite B attiva o qualsiasi infezione sistemica attiva non controllata che richieda antibiotici per via endovenosa (IV). I pazienti Hbcore positivi HBs negativi saranno idonei ma dovranno essere trattati con lamivudina 100 mg/die per tutta la fase di trattamento e 6 mesi dopo.

11. Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto, interferire con l'assorbimento o il metabolismo delle capsule di ibrutinib o mettere a rischio i risultati dello studio.

12. Diagnosi o trattamento per tumore maligno diverso da DLBCL, ad eccezione di:

1. Neoplasia trattata con intento curativo e senza malattia attiva nota presente per 3 anni prima della randomizzazione
2. Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
3. Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia