Estudo de Ibrutinibe em Combinação com Bendamustina e Rituximabe para Pacientes com BCL Agressivo Recidivante/Refratário

Critério de inclusão:

1. Pacientes adultos com idade superior a 18 anos.
2. DLBCL confirmado histologicamente, linfoma de baixo grau transformado em DLBCL, linfoma mediastinal primário de células B ou linfoma não classificável entre DLBCL e linfoma de Burkitt, na primeira ou na segunda recidiva/progressão em pacientes que não são candidatos a ASCT ou na segunda recidiva/progressão após ASCT ( como primeira terapia de resgate após recidiva/progressão após ASCT).
3. A patologia deve ser confirmada por um hematopatologista local. Pacientes com amostra da patologia com mais de 1 ano terão que passar por nova biópsia diagnóstica.
4. Pelo menos 1 linha anterior de terapia com esquema contendo rituximabe.
5. Pelo menos 1 local mensurável da doença de acordo com os critérios de Lugano [1]

6. Os valores laboratoriais de hematologia devem estar dentro dos seguintes limites:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC)≥1000/mm3 independente do suporte do fator de crescimento
   2. Plaquetas ≥100.000/mm3 ou ≥50.000/mm3 se houver envolvimento da medula óssea independente do suporte transfusional em qualquer uma das situações.

7. Valores bioquímicos dentro dos seguintes limites:

   1. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 x limite superior do normal (LSN)
   2. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN, a menos que o aumento seja devido à síndrome de Gilbert ou de origem não hepática
   3. Creatinina sérica ≤ 2 x LSN ou taxa de filtração glomerular estimada (Cockroft-Gault) ≥ 40 mL/min/1,73m2
8. As mulheres com potencial para engravidar e os homens sexualmente ativos devem praticar um método de controle de natalidade altamente eficaz durante e após o estudo, de acordo com os regulamentos locais relativos ao uso de métodos de controle de natalidade para indivíduos que participam de ensaios clínicos. Os homens devem concordar em não doar esperma durante e após o estudo. Para mulheres, essas restrições se aplicam por 1 mês após a última dose do medicamento do estudo. Para homens, essas restrições se aplicam por 3 meses após a última dose do medicamento em estudo.
9. As mulheres com potencial para engravidar devem ter soro negativo (beta-gonadotrofina coriônica humana [beta-hCG]) ou teste de gravidez na urina na triagem. Mulheres grávidas ou amamentando não são elegíveis para este estudo.
10. Status de desempenho ECOG 0-2.
11. Assine (ou seus representantes legalmente aceitáveis ​​devem assinar) um documento de consentimento informado indicando que eles entendem o propósito e os procedimentos necessários para o estudo, incluindo biomarcadores, e estão dispostos a participar do estudo.

Critério de exclusão:

Quimioterapia, radioterapia prévia ou cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas do ciclo 1 dia 1.

2. Tratamento prévio com bendamustina ou Ibrutinib. 3. Transplante alogênico prévio de células-tronco. 4. Linfoma conhecido do sistema nervoso central. 5. História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à randomização.

6. Requer anticoagulação com varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K. 7. Requer tratamento com fortes inibidores de CYP3A. 8. Doença cardiovascular clinicamente significativa, como arritmias descontroladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, ou qualquer doença cardíaca de Classe 3 (moderada) ou Classe 4 (grave), conforme definido pela Associação Funcional do Coração de Nova York Classificação.

9. Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a randomização. 10. História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção ativa pelo vírus da hepatite C ou infecção ativa pelo vírus da hepatite B ou qualquer infecção sistêmica ativa descontrolada que requeira antibióticos intravenosos (IV). Pacientes Hbcore positivos e HBs negativos serão elegíveis, mas precisarão ser tratados com lamivudina 100 mg/dia durante a fase de tratamento e 6 meses após.

11. Qualquer doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do sujeito, interferir na absorção ou metabolismo das cápsulas de ibrutinibe ou colocar os resultados do estudo em risco indevido.

12. Diagnosticado ou tratado para malignidade diferente de DLBCL, exceto:

1. Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida por 3 anos antes da randomização
2. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
3. Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença