Studie zu Ibrutinib in Kombination mit Bendamustin und Rituximab bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem aggressivem BCL

Einschlusskriterien:

1. Erwachsene Patienten ab 18 Jahren.
2. Histologisch bestätigtes DLBCL, transformiertes niedriggradiges Lymphom zu DLBCL, primäres mediastinales B-Zell-Lymphom oder nicht klassifizierbares Lymphom zwischen DLBCL und Burkitt-Lymphom, entweder im ersten oder zweiten Schub/Progression bei Patienten, die keine Kandidaten für ASCT sind, oder im zweiten Schub/Progression nach ASCT ( als erste Salvage-Therapie nach Rückfall/Progression nach ASCT).
3. Die Pathologie muss von einem örtlichen Hämatopathologen bestätigt werden. Patienten mit einer pathologischen Probe, die älter als 1 Jahr ist, müssen sich einer neuen diagnostischen Biopsie unterziehen.
4. Mindestens 1 vorherige Therapielinie mit Rituximab enthaltendem Regime.
5. Mindestens 1 Ort mit messbarer Erkrankung nach den Lugano-Kriterien [1]

6. Hämatologische Laborwerte müssen innerhalb der folgenden Grenzen liegen:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/mm3 unabhängig von Wachstumsfaktorunterstützung
   2. Thrombozyten ≥ 100.000/mm3 oder ≥ 50.000/mm3 bei Beteiligung des Knochenmarks unabhängig von Transfusionsunterstützung in beiden Situationen.

7. Biochemische Werte innerhalb der folgenden Grenzen:

   1. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   2. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Anstieg ist auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen oder nicht hepatischen Ursprungs
   3. Serumkreatinin ≤ 2 x ULN oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (Cockroft-Gault) ≥ 40 ml/min/1,73 m2
8. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die sexuell aktiv sind, müssen während und nach der Studie eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung praktizieren, die den örtlichen Vorschriften zur Verwendung von Empfängnisverhütungsmethoden für an klinischen Studien teilnehmende Personen entspricht. Männer müssen zustimmen, während und nach der Studie keinen Samen zu spenden. Für Frauen gelten diese Einschränkungen 1 Monat nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Für Männer gelten diese Einschränkungen für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
9. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest im Serum (beta-humanes Choriongonadotropin [beta-hCG]) oder im Urin haben. Frauen, die schwanger sind oder stillen, sind für diese Studie nicht geeignet.
10. ECOG-Leistungsstatus 0-2.
11. Unterzeichnen (oder ihre rechtlich zulässigen Vertreter müssen unterschreiben) ein Einverständniserklärungsdokument, aus dem hervorgeht, dass sie den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren, einschließlich Biomarker, verstehen und bereit sind, an der Studie teilzunehmen.

Ausschlusskriterien:

Vorherige Chemotherapie, Strahlentherapie oder größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach Zyklus 1, Tag 1.

2. Vorherige Behandlung mit entweder Bendamustin oder Ibrutinib. 3. Vorherige allogene Stammzelltransplantation. 4. Bekanntes Lymphom des zentralen Nervensystems. 5. Vorgeschichte von Schlaganfall oder intrakranieller Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung.

6. Erfordert Antikoagulation mit Warfarin oder gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten. 7. Erfordert eine Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren. 8. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, kongestive Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder eine Herzerkrankung der Klasse 3 (mittelschwer) oder Klasse 4 (schwer) gemäß der Definition der New York Heart Association Functional Einstufung.

9. Innerhalb von 4 Wochen nach Randomisierung mit attenuierten Lebendimpfstoffen geimpft. 10. Bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder des aktiven Hepatitis-C-Virus oder der aktiven Hepatitis-B-Virusinfektion oder einer unkontrollierten aktiven systemischen Infektion, die intravenöse (IV) Antibiotika erfordert. Hbcore-positive HBs-negative Patienten sind geeignet, müssen jedoch während der gesamten Behandlungsphase und 6 Monate danach mit Lamivudin 100 mg/Tag behandelt werden.

11. Jede lebensbedrohliche Krankheit, Erkrankung oder Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden, die Absorption oder den Metabolismus von Ibrutinib-Kapseln beeinträchtigen oder die Studienergebnisse übermäßig gefährden könnte.

12. Diagnose oder Behandlung einer anderen Malignität als DLBCL, außer:

1. Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung in den letzten 3 Jahren vor der Randomisierung behandelt wurde
2. Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
3. Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung