Estudio de ibrutinib en combinación con bendamustina y rituximab para pacientes con LCB agresivo en recaída/refractario

Criterios de inclusión:

1. Pacientes adultos mayores de 18 años.
2. DLBCL confirmado histológicamente, linfoma de bajo grado transformado en DLBCL, linfoma primario de células B del mediastino o linfoma inclasificable entre DLBCL y linfoma de Burkitt, ya sea en primera o segunda recaída/progresión en pacientes que no son candidatos para TACM o en segunda recaída/progresión posterior a TACM ( como primera terapia de rescate después de la recaída/progresión posterior al ASCT).
3. La patología debe ser confirmada por un hematopatólogo local. Los pacientes con muestra de patología mayor de 1 año deberán ser sometidos a una nueva biopsia diagnóstica.
4. Al menos 1 línea de terapia previa con un régimen que contiene rituximab.
5. Al menos 1 sitio de enfermedad medible según los criterios de Lugano [1]

6. Los valores de laboratorio de hematología deben estar dentro de los siguientes límites:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1000/mm3 independiente del apoyo del factor de crecimiento
   2. Plaquetas ≥100.000/mm3 o ≥50.000/mm3 si afectación de la médula ósea independientemente del soporte transfusional en cualquiera de las dos situaciones.

7. Valores bioquímicos dentro de los siguientes límites:

   1. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 veces el límite superior normal (LSN)
   2. Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN a menos que el aumento se deba al síndrome de Gilbert o sea de origen no hepático
   3. Creatinina sérica ≤ 2 x ULN o tasa de filtración glomerular estimada (Cockroft-Gault) ≥ 40 ml/min/1,73 m2
8. Las mujeres en edad fértil y los hombres sexualmente activos deben practicar un método anticonceptivo altamente efectivo durante y después del estudio de acuerdo con las regulaciones locales con respecto al uso de métodos anticonceptivos para sujetos que participan en ensayos clínicos. Los hombres deben aceptar no donar esperma durante y después del estudio. Para las mujeres, estas restricciones se aplican durante 1 mes después de la última dosis del fármaco del estudio. Para los hombres, estas restricciones se aplican durante 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
9. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero (gonadotropina coriónica humana beta [beta-hCG]) u orina negativa en la selección. Las mujeres que están embarazadas o amamantando no son elegibles para este estudio.
10. Estado funcional ECOG 0-2.
11. Firmar (o sus representantes legalmente aceptables deben firmar) un documento de consentimiento informado que indique que entienden el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio, incluidos los biomarcadores, y que están dispuestos a participar en el estudio.

Criterio de exclusión:

Quimioterapia, radioterapia previa o cirugía mayor dentro de las 4 semanas del día 1 del ciclo 1.

2. Tratamiento previo con bendamustina o ibrutinib. 3. Trasplante alogénico previo de células madre. 4. Linfoma del sistema nervioso central conocido. 5. Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la aleatorización.

6. Requiere anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes. 7. Requiere tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A. 8. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmias sintomáticas o no controladas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 (moderada) o clase 4 (grave) según lo definido por la New York Heart Association Functional Clasificación.

9. Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la aleatorización. 10 Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de la hepatitis C activa o el virus de la hepatitis B activa o cualquier infección sistémica activa no controlada que requiera antibióticos intravenosos (IV). Los pacientes Hbcore positivos y HBs negativos serán elegibles, pero deberán ser tratados con lamivudina 100 mg/día durante la fase de tratamiento y 6 meses después.

11. Cualquier enfermedad, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que ponga en peligro la vida y que, en opinión del investigador, pueda comprometer la seguridad del sujeto, interferir con la absorción o el metabolismo de las cápsulas de ibrutinib o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.

12. Diagnosticado o tratado por una neoplasia maligna distinta de DLBCL, excepto:

1. Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante 3 años antes de la aleatorización
2. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
3. Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad