Remming van aldosteron om myocardiale diffuse fibrose te verminderen bij patiënten met paroxismaal en aanhoudend atriumfibrilleren bij het voorkomen van terugkerende episoden van atriumfibrilleren (INSPIRE-AF)

Boezemfibrilleren (AF) is de meest voorkomende aanhoudende hartritmestoornis die voorkomt bij 1% van de bevolking onder de 60 jaar en tot 15% na 80 jaar. Als gevolg van demografische veranderingen in de Deense bevolking wordt verwacht dat de incidentie en prevalentie van AF binnen de komende 30 jaar zal verdubbelen. Bovendien wordt verwacht dat een aantal ziekten die geassocieerd zijn met een hogere prevalentie van AF, zoals ischemische hartziekte, hartklepziekte, diabetes mellitus en hypertensie, in prevalentie zal toenemen als gevolg van de vergrijzing van de bevolking, wat zal bijdragen aan een verhoogde incidentie van AF. AF verhoogt de mortaliteit en veroorzaakt belangrijke morbiditeit, voornamelijk als gevolg van trombo-embolische complicaties en verhoogt de economische kosten voor de gezondheid. Bovendien wordt AF geassocieerd met een verminderde kwaliteit van leven.

Het begin en de instandhouding van AF is zeer complex en de meest voorkomende patho-anatomische veranderingen bij AF zijn atriale fibrose. In de afgelopen jaren hebben experimentele en klinische studies aangetoond dat atriale remodellering en dilatatie bij AF afhankelijk zijn van cellulaire hypertrofie, fibroblastproliferatie en weefselfibrose. Boezemfibrose leidt tot verstoring van de elektrische zij-aan-zij verbindingen tussen spierbundels en heeft mogelijk aritmogene mechanismen. De associatie van atriale fibrose en AF is het onderwerp geweest van intensief recent onderzoek, en het is nu algemeen aanvaard dat interstitiële fibrose een substraat vormt voor aritmie. Aangenomen wordt dat wanneer atriale myocardiale vezelbundels worden gescheiden door bindweefsel, de geleidingseigenschappen worden veranderd vanwege de effecten op de axiale weerstand, wat leidt tot aritmie. Myocardiale fibrose wordt voorafgegaan door een groeiende activiteit van extracellulaire matrix (ECM), pro-inflammatoire cytokines en tegelijkertijd een meer uitgesproken expressie van collageen (type I en III). Histologische onderzoeken bij patiënten met zowel AF als het sick-sinussyndroom hebben uitgebreide fibrose van de atriale spier in de sinusknoop en internodale tractus aangetoond. Deze resultaten suggereren dat myocardiale interstitiële fibrose een cruciale rol speelt bij AF.

Recent onderzoek suggereert dat veel van de structurele en elektrofysiologische veranderingen die leiden tot AF kunnen worden verzwakt of ongedaan gemaakt door behandeling met Upstream Therapy gericht op het renine-angiotensine II-aldosteronsysteem (RAAS). Stroomopwaartse therapieën zoals angiotensine-converterende enzymremmers (ACE-remmers), angiotensine II-receptorblokkers (ARB's) en spironolacton hebben antifibrotische eigenschappen naast hun meer bekende werkingsmechanismen. De meeste gegevens uit klinische onderzoeken suggereren dat RAAS-remming met ACEI of ARB in verband wordt gebracht met een lager risico op incident AF bij patiënten met hartfalen, maar gegevens uit onderzoeken naar hypertensie waren inconsistent.

Verhoogde activering van RAAS kan een sleutelrol spelen bij de ontwikkeling en het onderhoud van AF. Vooral angiotensine II en aldosteron trekken de aandacht. Aldosteron heeft hypertensieve werking, induceert hypertrofie en fibrose van cardiomyocyten en endotheel, modulerende ionenstromen en ongevoeligheid in de hartcyclus. Aritmogene aldosteronmechanismen omvatten remming van de heropname van noradrenaline, verzwakking van baroreceptoractiviteit, verhoging van hun gevoeligheid voor catecholamines en vermindering van sinusritmevariabiliteit. De expressie van zowel de aldosteronreceptor als de angiotensine II-receptoren (AT1 en AT2) is verhoogd in de boezems van AF-patiënten. Boldt et al. rapporteerde een 100% toename van de AT1-receptordichtheid in het linker atrium bij patiënten met chronisch en paroxismaal AF in vergelijking met sinusritme. Dit weerspiegelt verhoogde weefselactivering van angiotensine II in fibrillerende atria. Bovendien hebben meerdere onderzoeken een vicieuze cirkel van RAAS aangetoond, waarbij aldosteron de effecten van angiotensine II versterkt, gedeeltelijk via een verhoogde transcriptie van de AT1-receptor, terwijl angiotensine II de systemische en weefselniveaus van aldosteron verhoogt. Deze bevindingen komen overeen met bevindingen van verhoogde plasmaspiegels van zowel angiotensine II als aldosteron tijdens AF in een onderzoek door Goette et al. Door mineralocorticoïdreceptoren te blokkeren met MRA's, kan overactivering van RAAS worden verminderd. Beschikbare gegevens suggereren dat er directe effecten zijn van spironolacton op de structurele en elektrische eigenschappen van de boezems, waardoor het optreden en in stand houden van AF wordt voorkomen door zijn antifibrotische eigenschappen, evenals de indirecte invloed van verbeterde beheersing van hartfalen en hypertensie, die beide bekende risicofactoren voor AF.

Dabrowski et al. documenteerde een aanzienlijke vermindering (p

Nieuw onderzoek erkent dat langdurige behandeling met ACEI of ARB RAAS op de lange termijn niet betrouwbaar onderdrukt, een goed gedocumenteerd fenomeen dat bekend staat als aldosteronontsnapping. Aldosteron is een potentieel belangrijke component van RAAS, dat niet goed is onderzocht in de context van AF-preventie bij patiënten zonder hartfalen. Na een periode van initiële onderdrukking stijgen de aldosteronconcentraties tot normale of boven normale niveaus. Spironolacton kan de ontsnapping van aldosteron voorkomen en fibrose effectiever voorkomen dan ACEI en ARB. Er is aangetoond dat het de mortaliteit bij patiënten met hartfalen vermindert, maar gegevens over het effect op de incidentie van boezemfibrilleren zijn nog beperkt.

Hypothese:

Spironolacton toegevoegd aan een optimale medische behandeling zal diffuse myocardiale fibrose verminderen, atriale remodellering verminderen en de functie van linker atrium en ventrikel verbeteren, waardoor terugkerende episoden van AF worden voorkomen en inflammatoire biomarkers worden verminderd in vergelijking met conventionele behandeling.

Studieopzet: Dit is een prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, door een onderzoeker geïnitieerde studie in één centrum met parallelle groepen.

De interventiegroep: spironolacton in een vaste dosering van 25 mg per dag. De controlegroep: placebo. Patiënten in beide groepen zullen gedurende 12 maanden worden behandeld met het onderzoeksgeneesmiddel en daarnaast dezelfde therapeutische aanbevelingen volgen volgens de richtlijnen van de Deense Vereniging voor Cardiologie voor de behandeling van AF.

Uitgebreide transthoracale echocardiografie, 12-afleidingen ECG, biomarkers en Holter-monitoring zullen worden uitgevoerd op het moment van randomisatie en na respectievelijk 6 en 12 maanden. Bloedmonsters en ECG worden een week na aanvang van de behandeling afgenomen, en vervolgens na 1, 2, 3, 6, 9 en 12 maanden. Gedurende deze periode van 12 maanden zullen alle patiënten worden gevolgd op terugkeer van symptomatisch AF. Elke terugval van symptomatische aritmie moet worden gedocumenteerd, indien mogelijk door middel van 12-afleidingen ECG of Holter-monitoring. Alleen gedocumenteerd AF-recidief door 12-afleidingen ECG of Holter-bewaking wordt in aanmerking genomen. CMR-examens worden respectievelijk bij baseline en na 12 maanden uitgevoerd.