Hemmung von Aldosteron zur Verringerung der myokardialen diffusen Fibrose bei Patienten mit paroxysmalem und anhaltendem Vorhofflimmern bei der Verhinderung wiederkehrender Episoden von Vorhofflimmern (INSPIRE-AF)

Vorhofflimmern (AF) ist die häufigste anhaltende Herzrhythmusstörung, die bei 1 % der Bevölkerung unter 60 Jahren auftritt und mit 80 Jahren bis zu 15 % erreicht. Aufgrund der demografischen Veränderungen in der dänischen Bevölkerung wird erwartet, dass sich die Inzidenz und Prävalenz von Vorhofflimmern innerhalb der nächsten 30 Jahre verdoppeln werden. Darüber hinaus wird erwartet, dass eine Reihe von Erkrankungen, die mit einer höheren Prävalenz von Vorhofflimmern einhergehen, wie z. B. ischämische Herzerkrankungen, Herzklappenerkrankungen, Diabetes mellitus und Bluthochdruck, aufgrund der alternden Bevölkerung ebenfalls in der Prävalenz zunehmen werden, was zu einer erhöhten Inzidenz von Vorhofflimmern beitragen wird. Vorhofflimmern erhöht die Mortalität und verursacht eine erhebliche Morbidität, hauptsächlich aufgrund von thromboembolischen Komplikationen, und erhöht die gesundheitsökonomischen Kosten. Darüber hinaus ist Vorhofflimmern mit einer verminderten Lebensqualität verbunden.

Der Beginn und die Aufrechterhaltung von Vorhofflimmern sind hochkomplex, und die häufigsten pathoanatomischen Veränderungen bei Vorhofflimmern sind Vorhoffibrose. In den letzten Jahren haben experimentelle und klinische Studien gezeigt, dass Vorhofumbau und Dilatation bei Vorhofflimmern von zellulärer Hypertrophie, Fibroblastenproliferation und Gewebefibrose abhängen. Vorhoffibrose führt zu einer Störung der elektrischen Seite-zu-Seite-Verbindungen zwischen Muskelbündeln und hat möglicherweise arrhythmogene Mechanismen. Die Assoziation von atrialer Fibrose und Vorhofflimmern war Gegenstand intensiver neuerer Untersuchungen, und es ist nun weithin anerkannt, dass interstitielle Fibrose ein Substrat für Arrhythmie schafft. Es wird angenommen, dass, wenn atriale myokardiale Faserbündel durch Bindegewebe getrennt werden, die Leitungseigenschaften aufgrund der Auswirkungen auf den axialen Widerstand verändert werden, was zu Arrhythmie führt. Der Myokardfibrose geht eine zunehmende Aktivität der extrazellulären Matrix (ECM), proinflammatorischer Zytokine und gleichzeitig eine stärkere Expression von Kollagen (Typ I und III) voraus. Histologische Studien bei Patienten mit Vorhofflimmern und Sick-Sinus-Syndrom haben eine ausgedehnte Fibrose des Vorhofmuskels im Sinusknoten und internodalen Trakt gezeigt. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die myokardiale interstitielle Fibrose eine entscheidende Rolle bei Vorhofflimmern spielt.

Jüngste Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass viele der strukturellen und elektrophysiologischen Veränderungen, die zu Vorhofflimmern führen, durch die Behandlung mit der Upstream-Therapie abgeschwächt oder rückgängig gemacht werden können, die auf das Rennin-Angiotensin-II-Aldosteron-System (RAAS) abzielt. Vorgeschaltete Therapien wie Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer (ACEIs), Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARBs) und Spironolacton besitzen zusätzlich zu ihren bekannteren Wirkmechanismen antifibrotische Eigenschaften. Die meisten Daten aus klinischen Studien deuten darauf hin, dass die RAAS-Hemmung mit ACEI oder ARB bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit einem geringeren Risiko für Vorhofflimmern verbunden ist, aber die Daten aus Bluthochdruckstudien waren widersprüchlich.

Eine verstärkte Aktivierung von RAAS kann eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung und Aufrechterhaltung von AF spielen. Besonders Angiotensin II und Aldosteron ziehen Aufmerksamkeit auf sich. Aldosteron hat hypertensive Wirkung, induziert Hypertrophie und Fibrose von Kardiomyozyten und Endothel, moduliert Ionenströme und Refraktärität im Herzzyklus. Zu den arrhythmogenen Aldosteron-Mechanismen gehören die Hemmung der Noradrenalin-Wiederaufnahme, die Abschwächung der Barorezeptoraktivität, die Erhöhung ihrer Empfindlichkeit gegenüber Katecholaminen und die Verringerung der Variabilität des Sinusrhythmus. Die Expression sowohl des Aldosteronrezeptors als auch der Angiotensin-II-Rezeptoren (AT1 und AT2) ist in den Vorhöfen von AF-Patienten erhöht. Boldt et al. berichteten von einer 100 %igen Erhöhung der AT1 - Rezeptordichte im linken Vorhof bei Patienten mit chronischem und paroxysmalem Vorhofflimmern im Vergleich zum Sinusrhythmus . Dies spiegelt eine erhöhte Gewebeaktivierung von Angiotensin II in flimmernden Vorhöfen wider. Darüber hinaus haben mehrere Studien einen Teufelskreis von RAAS gezeigt, bei dem Aldosteron die Wirkung von Angiotensin II verstärkt, teilweise über eine erhöhte Transkription des AT1-Rezeptors, während Angiotensin II die systemischen und Gewebespiegel von Aldosteron erhöht. Diese Befunde stimmen mit Befunden über erhöhte Plasmaspiegel von sowohl Angiotensin II als auch Aldosteron während Vorhofflimmern in einer Studie von Goette et al. überein. Durch Blockieren von Mineralokortikoidrezeptoren mit MRAs kann die Überaktivierung von RAAS verringert werden. Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass es direkte Wirkungen von Spironolacton auf die strukturellen und elektrischen Eigenschaften der Vorhöfe gibt, das Auftreten und Fortbestehen von Vorhofflimmern durch seine antifibrotischen Eigenschaften verhindert, sowie den indirekten Einfluss einer verbesserten Kontrolle von Herzinsuffizienz und Bluthochdruck, die beides sind bekannte Risikofaktoren für Vorhofflimmern.

Dabrowskiet al. dokumentiert eine deutliche Reduktion (S

Neue Forschungsergebnisse bestätigen, dass eine Langzeitbehandlung mit ACEI oder ARB RAAS nicht zuverlässig langfristig unterdrückt, ein gut dokumentiertes Phänomen, das als Aldosteron-Escape bekannt ist. Aldosteron ist ein potenziell wichtiger Bestandteil von RAAS, der im Zusammenhang mit der VHF-Prävention bei Patienten ohne Herzinsuffizienz nicht ausreichend untersucht wurde. Nach einer anfänglichen Suppressionsphase steigen die Aldosteronkonzentrationen auf normale oder über normale Werte an. Spironolacton kann das Entweichen von Aldosteron und Fibrose wirksamer verhindern als ACEI und ARB. Es hat sich gezeigt, dass es die Sterblichkeit bei Patienten mit Herzinsuffizienz reduziert, aber die Daten zur Wirkung auf die Inzidenz von Vorhofflimmern sind noch begrenzt.

Hypothese:

Spironolacton, das zu einer optimalen medizinischen Behandlung hinzugefügt wird, reduziert die diffuse myokardiale Fibrose, verringert den atrialen Umbau und verbessert die Funktion des linken Vorhofs und des linken Ventrikels, wodurch wiederkehrende Episoden von Vorhofflimmern verhindert und entzündliche Biomarker im Vergleich zur herkömmlichen Behandlung verringert werden.

Studiendesign: Dies ist eine prospektive, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Parallelgruppen-, Einzelzentrums- und Prüfer-initiierte Studie.

Die Interventionsgruppe: Spironolacton in einer festen Dosis von 25 mg pro Tag. Die Kontrollgruppe: Placebo. Die Patienten in beiden Gruppen werden 12 Monate lang mit dem Studienmedikament behandelt und befolgen zusätzlich dieselben therapeutischen Empfehlungen gemäß den Richtlinien der Dänischen Gesellschaft für Kardiologie zur Behandlung von Vorhofflimmern.

Umfassende transthorakale Echokardiographie, 12-Kanal-EKG, Biomarker und Holter-Überwachung werden zum Zeitpunkt der Randomisierung und nach 6 bzw. 12 Monaten durchgeführt. Blutproben und EKG werden eine Woche nach Behandlungsbeginn und anschließend nach 1, 2, 3, 6, 9 und 12 Monaten entnommen. Während dieses Zeitraums von 12 Monaten werden alle Patienten hinsichtlich des Wiederauftretens von symptomatischem Vorhofflimmern nachbeobachtet. Jeder Rückfall einer symptomatischen Arrhythmie sollte dokumentiert werden, wenn möglich durch 12-Kanal-EKG oder Holter-Überwachung. Nur dokumentierte AF-Rezidive durch 12-Kanal-EKG oder Holter-Überwachung werden berücksichtigt. CMR-Untersuchungen werden zu Studienbeginn bzw. nach 12 Monaten durchgeführt.