Klinische studie ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van Givinostat bij ambulante patiënten met Becker-spierdystrofie

Experimenteel: Givinostat

Givinostat orale suspensie (10 mg/ml) tweemaal daags in gevoede toestand

Geneesmiddel: Givinostat

suspensie van Givinostat (10 mg/ml)

Andere namen:

• ITF2357

Placebo-vergelijker: Placebo

Placebo orale suspensie (10 mg/ml) tweemaal daags in gevoede toestand

Geneesmiddel: Placebo

ophanging vervaardigd om Givinostat na te bootsen

Andere namen:

• Placebo-vergelijker: placebo

Gemiddelde verandering van uitgangswaarde tot bezoek 11 in totale fibrose (%) op logschaal, waarbij de histologie van spierbiopten wordt vergeleken

De primaire werkzaamheidsbeoordeling was de gemiddelde totale fibrose (%) op de logschaal, beoordeeld door middel van histologisch onderzoek van biopsieën van de bicepsspieren op twee tijdstippen (bij aanvang en bij bezoek 11). Meer in het bijzonder ondergingen de patiënten twee spierbiopten van de brachiale biceps: de eerste vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling (bezoek 2, basislijn) en de tweede aan het einde van de behandeling (bezoek 11). Voor elke patiënt werd het percentage totale fibrose berekend als logaritmische waarde van het kleinste kwadratengemiddelde van de beschikbare velden bij elke evaluatie.

Gemiddelde verandering van baseline tot bezoek 11 in het percentage vetfractie van Vastus Lateralis en Soleus

Er werd een evaluatie uitgevoerd waarbij magnetische resonantiespectroscopie (MRS) werd vergeleken vóór en na 12 maanden behandeling met Givinostat versus placebo. Houd er rekening mee dat statistische gegevens worden uitgedrukt als log kleinste kwadratengemiddelde (IC 95%) voor de vastus lateralis en als kleinste kwadratengemiddelde (IC 95%), teruggetransformeerd op de oorspronkelijke schaal voor de soleus.

Gemiddelde verandering van baseline tot bezoek 11 in het percentage vetfractie van de spieren van de onderste ledematen

Er werd een evaluatie uitgevoerd waarbij Dixon Magnetic Resonance Imaging (MRI) werd vergeleken voor en na 12 maanden behandeling met Givinostat versus placebo.

De beoordeelde spieren van de onderste ledematen waren: de hele dij, quadriceps, mediale dij, hamstrings, triceps surae en bekkengordel. Houd er rekening mee dat statistische gegevens worden uitgedrukt als: kleinste kwadratengemiddelde (95% BI) voor de hele dij, quadriceps, hamstrings, triceps surae en bekkengordel; terwijl het Log Least Square Means (95% BI) is voor de mediale dij.

Gemiddelde verandering van baseline tot bezoek 11 in dwarsdoorsnedeoppervlak (CSA), in cm2 van de spieren van de onderste ledematen

Er werd een evaluatie uitgevoerd waarbij de MRI-bevindingen van Dixon werden vergeleken vóór en na 12 maanden behandeling met Givinostat versus placebo.

De Dixon-techniek heeft voordelen bij meerdere toepassingen voor de evaluatie van ziekten van het bewegingsapparaat. Het maakt een robuustere vetonderdrukking mogelijk dan andere sequenties en kan worden gebruikt in combinatie met meerdere verschillende sequenties (GRE en SE) en met verschillende wegingen (T1, T2 of protondichtheid).

De beoordeelde spieren van de onderste ledematen waren: hele dij, quadriceps, mediale dij, hamstrings, triceps surae en bekkengordel (gegevens lieten het kleinste kwadratengemiddelde zien)

Gemiddelde verandering vanaf baseline tot bezoek 11 in het contractiele gebied van de spieren van de onderste ledematen (MRI)

Er wordt een samenvatting gerapporteerd van de gemiddelde verandering in het contractiele gebied van de spieren van de onderste ledematen, waarbij MRI-bevindingen vóór en na 12 maanden behandeling in de ITT-set worden vergeleken. De beschouwde spieren van de onderste ledematen zijn dezelfde als uitkomst 3. Houd er rekening mee dat statistische gegevens worden uitgedrukt als kleinste vierkante gemiddelden (95% BI), behalve voor Hamstrings, die worden uitgedrukt als log kleinste vierkante gemiddelden.

Gemiddelde verandering vanaf baseline tot bezoek 11 in biopsiehistologieparameters: CSA per type (I- of II-vezels), totale CSA

Er wordt een samenvatting gerapporteerd van de gemiddelde verandering in het dwarsdoorsnedeoppervlak (CSA) per type na 12 maanden behandeling in de ITT-set. Houd er rekening mee dat beschrijvende statistische gegevens worden uitgedrukt als Log Least Square Means (95% BI) voor CSA type I-vezels, en als Least Square Means (95% BI) voor CSA type II-vezels en Totale CSA.

Gemiddelde verandering vanaf baseline tot bezoek 11 in procenten voor de volgende histologieparameters: vezels met nucleaire centralisaties (%), totaal aantal vezels (%), regeneratieve vezels (%).

Evaluatie van histologische parameters zoals vezels met nucleaire centralisaties (%), totaal aantal vezels (%) en regeneratieve vezels (%) werd uitgevoerd door spierbiopten te vergelijken na 12 maanden behandeling met Givinostat. Houd er rekening mee dat beschrijvende statistische gegevens worden uitgedrukt als log kleinste kwadratengemiddelde voor regeneratieve vezels (%) en het totale aantal vezels (dia's I), terwijl ze worden uitgedrukt als het kleinste kwadratengemiddelde voor vezels met nucleaire centralisaties (%) en het totale aantal vezels (Dia's II en III).

Gemiddelde verandering vanaf baseline tot bezoek 11 in percentage voor de biopsiehistologieparameter MFA (%)

Evaluatie van histologische parameters zoals Muscle Fibers Area [MFA] (%) werd uitgevoerd door spierbiopten te vergelijken na 12 maanden behandeling met Givinostat. De MFA-fractie werd bepaald uit biopsieën met behulp van het gemiddelde van de beschikbare velden. Houd er rekening mee dat beschrijvende statistische gegevens worden uitgedrukt als kleinste kwadratengemiddelde.

Gemiddelde verandering vanaf baseline tot bezoek 11 in percentage voor de biopsie Histologieparameters Vetweefsel (%)

Evaluatie van histologische parameters zoals vetweefsel (%) werd uitgevoerd door spierbiopten te vergelijken na 12 maanden behandeling met Givinostat. Houd er rekening mee dat beschrijvende statistische gegevens worden uitgedrukt als log kleinste kwadratengemiddelde.

Gemiddelde verandering vanaf baseline tot bezoek 11 in andere histologische structuren

Evaluatie van andere histologische structuren zoals necrotische cellen, bloedvaten en ander niet-bindend weefsel aanwezig in het microscopische veld werd uitgevoerd door spierbiopten te vergelijken na 12 maanden behandeling met Givinostat. De waarde wordt weergegeven als % vergeleken met het rekenkundige gemiddelde van de twee positieve controlebanden (d.w.z. gezonde proefpersonen) die aanwezig zijn in dezelfde Western blot. Houd er rekening mee dat beschrijvende statistische gegevens worden uitgedrukt als log kleinste kwadratengemiddelde.

Gemiddelde verandering vanaf baseline tot bezoek 11 in motorfunctiemeting (MFM, uitgedrukt als log kleinste kwadratengemiddelde)

De evaluaties werden uitgevoerd met behulp van de MFM32-schaal, een hulpmiddel dat is ontworpen voor neuromusculaire ziekten en toepasbaar is op alle graden van ziekte-ernst. Het werd gevalideerd in termen van reproduceerbaarheid, constructvaliditeit en gelijktijdige validiteit. Het bestaat uit 32 items (taken) ingedeeld in drie dimensies: D1, staan ​​en transfers; D2, axiale en proximale motorcapaciteit; en D3, distale motorcapaciteit. Elk item wordt gescoord op een vierpunts Likertschaal. De generieke beoordeling wordt als volgt gemeten: 0, kan de taak niet starten of kan de startpositie niet behouden; 1, voert de taak gedeeltelijk uit; 2, voert de taak uit met compenserende bewegingen (positie wordt onvoldoende lang gehandhaafd, traagheid, ongecontroleerde bewegingen, enz.); en 3, voert de taak volledig en 'normaal' uit, waarbij de beweging wordt gecontroleerd, beheerst, geregisseerd en met een constante snelheid wordt uitgevoerd. De totale totaalscore varieert van 0 (ernstige functionele beperking) tot 100 (geen functionele beperking).

Gemiddelde verandering van basislijn tot bezoek 11 in tijdfunctietest (TFT): tijd om 10 meter te lopen/rennen

TFT wordt beoordeeld aan de hand van 3 verschillende parameters, waarvan er één de tijd is om 10 meter te lopen/rennen. De test werd uitgevoerd met of zonder orthesen, afhankelijk van de voorkeur van de patiënt. Er werd hem/haar niet gevraagd om te rennen, maar om zo snel mogelijk bij de finish aan te komen en hem de keuze te laten hoe hij dat zou doen. De beoordelaar liep voor de veiligheid naast de patiënt, maar kon hem/haar op geen enkele manier helpen. De loop-/rensnelheid werd berekend als 10/tijd in seconden die nodig was om 10 meter te rennen/lopen. De test werd als volgt beoordeeld:

1. Kan niet zelfstandig lopen.
2. Kan niet zelfstandig lopen, maar kan lopen met volledige beenbeugels (KAFO's) of met ondersteuning van een persoon.
3. Zeer aangepaste lordotische gang met brede basis. Kan de loopsnelheid niet verhogen.
4. Matig aangepaste gang. Kan snelheid opvoeren, maar kan niet rennen.
5. Kan snelheid oppikken, maar loopt met een dubbele standfase, dat wil zeggen dat hij niet met beide voeten van de grond kan komen.
6. Ren en komt met beide voeten van de grond (zonder dubbele standfase). Hoe hoger het cijfer, hoe beter het resultaat.

Gemiddelde verandering van basislijn naar bezoek 11 in tijdfunctietest (TFT) via tijd om te klimmen 4 standaardstappen

TFT wordt beoordeeld aan de hand van 3 parameters, waarvan er één "tijd is om 4 standaardstappen te beklimmen".

De patiënt werd gevraagd onderaan de trap te gaan staan ​​met zijn armen langs zijn lichaam. Bij het "go"-signaal moest hij/zij zo snel en veilig mogelijk de trap oplopen (indien nodig met behulp van leuningen) totdat hij/zij rechtop stond op de bovenste trap. De trapklimsnelheid werd berekend als 4/tijd in seconden die nodig was om de 4 standaardtrappen te beklimmen.

De beoordeling van de klim in 4 stappen was: 1. Kan geen 4 trappen beklimmen.2. Beklimt 4 trappen om de tijd te markeren (klimt één voet tegelijk met beide voeten op een trede voordat hij naar de volgende trede gaat), met gebruik van beide armen op een of beide leuningen.3. Beklimt 4 trappen "markeert de tijd" (idem als omhoog), met behulp van één arm aan één leuning.4. Beklimt 4 trappen "markeert de tijd" (idem als omhoog), heeft geen leuning nodig.5. Beklimt afwisselend 4 trappen, heeft een leuning nodig ter ondersteuning.6. Beklimt afwisselend 4 trappen, zonder steun van de leuning. Hoe hoger de helling, hoe beter het resultaat.

Gemiddelde verandering van basislijn naar bezoek 11 in tijdfunctietest via tijd tot opstaan ​​vanaf de vloer

De tijdfunctietest (TFT) wordt beoordeeld aan de hand van 3 verschillende parameters, waarvan er één "tijd om van de vloer op te staan" was.

De patiënt begon de test liggend op zijn rug met de armen langs zijn lichaam en werd gevraagd zo snel mogelijk op te staan. De stijging vanaf de vloersnelheid werd berekend als 1/tijd in seconden die nodig was om op te staan. De beoordeling was als volgt:

1. Kan niet staan, zelfs niet met gebruik van een stoel.
2. Assisted Gowers-bord - vereist meubilair om te helpen bij het opstaan ​​tot een volledig rechtopstaande houding.
3. Het teken van Full Gowers - rolt om, staat op met beide handen en "klimt" langs de benen om een ​​volledig rechtopstaande houding te bereiken.
4. Half Gowers-teken - rolt om, staat op met één handsteun op het been.
5. Rolt opzij en/of staat met één of beide handen op de grond om op te staan, maar raakt de benen niet.
6. Staat op zonder omrollen of handen gebruiken. Hoe hoger het cijfer, hoe beter het resultaat.

Verandering van basislijn naar bezoek 11 in afstand uitgevoerd via een loop-/looptest van 6 minuten (6MWT, uitgedrukt als log kleinste kwadratengemiddelde)

Bij de 6 minuten wandel/looptest (6MWT) werd de afstand gemeten die in 6 minuten werd gelopen. De 6MWT werd binnenshuis uitgevoerd op een vlak, effen pad, minimaal 30 meter lang en 3 meter breed, met aan elk uiteinde een kegel waar de patiënt omheen moest lopen. Er werden zes progressief genummerde markeringen gebruikt om de afgelegde afstand per minuut aan te geven. Er werden vijf markeringen met progressieve letters gebruikt om eventuele valpartijen aan te geven.

Bij de test waren twee medewerkers aanwezig; de fysiotherapeut, die de patiënt instructies geeft, en een medewerker die de patiënt volgt en aanmoedigt. De patiënt kreeg de opdracht om zo snel als hij kon van kegel naar kegel te gaan, maar zonder te rennen, en dat hij kon stoppen om te rusten wanneer hij/zij maar wilde. De gelopen tijd, de gelopen afstand na elke minuut, de tijd van elke val en de gelopen afstand vóór elke val werden geregistreerd.

Een samenvatting van de maximale wandel-/hardloopafstand van 6 minuten na 12 maanden behandeling wordt weergegeven in minuten.

Percentage patiënten met <10% verslechtering in 6MWT na 12 maanden behandeling.

Percentage patiënten met <10% verslechtering in de 6 minuten looptest na 12 maanden behandeling met Givinostat vergeleken met placebopatiënten.

Aantal deelnemers die tijdens het onderzoek hun mobiliteit verliezen (vanaf nulmeting tot maand 12)

Percentage patiënten dat het vermogen verliest om te lopen vanaf de uitgangswaarde tot het einde van het onderzoek (bezoek 11 of maand 12)

Percentage patiënten dat viel tijdens de 6MWT

Er wordt een overzicht weergegeven van het aantal gevallen van patiënten en het aantal valpartijen tijdens de 6MWT.

Gemiddelde verandering van uitgangswaarde tot bezoek 11 in spierkracht, beoordeeld aan de hand van knie-extensie en elleboogflexie

Evaluatie werd uitgevoerd door middel van de gemiddelde extensie van de linker- en rechterknie en de gemiddelde flexie van de linker- en rechterelleboog met behulp van de Hand Held Myometry (HHM). Hiermee werd via gestandaardiseerde procedures de spierkracht van de knie-extensor en elleboogflexor gemeten; Van elke spiergroep aan elke kant werden 3 metingen geregistreerd. Het gemiddelde van de 3 metingen werd berekend.

Knie-extensie: de patiënt zat, bekken en knie in een hoek van 90°. Zijn/haar voeten waren boven de grond met het dijbeen in neutrale rotatie. Hij/zij kon zich vasthouden aan de rand van het bed/stoel en indien nodig werd er voor extra stabilisatie gezorgd op het distale derde deel van het dijbeen, net boven de knie. De HHM werd op het voorste oppervlak van het onderste derde deel van het scheenbeen geplaatst, proximaal van het enkelgewricht.

Elleboogflexie: pt liggend op zijn rug, arm langs zijn zijde, elleboog gebogen in een hoek van 90°, onderarm in rugligging. De MMH werd tussen het middelste en distale derde deel van de onderarm geplaatst, proximaal van het radiale styloïde proces.

Gemiddelde veranderingen van uitgangswaarde tot bezoek 11 in kwaliteit van leven (KvL, beoordeeld door de Short Form Survey met 36 items [SF36])

Er wordt een samenvatting van de kwaliteit van leven (SF-36, Single items Short Form survey) in de ITT-set getoond.

Kwaliteit van leven (SF-36) wordt beoordeeld op basis van:

• Fysiek functioneren (PF)
• Rol-fysiek (RP)
• Lichamelijke pijn (BP)
• Algemene gezondheid (GH)
• Vitaliteit (VT)
• Sociaal functioneren (SF)
• Rol-emotioneel (RE)
• Geestelijke gezondheid (MH)
• Samenvatting van fysieke componenten (PCS)
• Samenvatting van de mentale componenten (MCS) De SF-36 bestaat uit acht geschaalde scores, die de gewogen som zijn van de vragen in hun sectie. Elke schaal wordt direct omgezet in een schaal van 0-100, ervan uitgaande dat elke vraag even zwaar weegt. Hoe lager de score, hoe groter de handicap. De SF-36 is een reeks generieke, samenhangende en gemakkelijk toe te passen maatregelen voor de kwaliteit van leven. Deze maatregelen zijn gebaseerd op zelfrapportage door patiënten en worden op grote schaal gebruikt door beheerde zorgorganisaties voor routinematige monitoring en beoordeling van zorgresultaten bij volwassen patiënten.

Aantal patiënten dat enige vorm van ernstige TEAE's ondervindt, ernstig en niet-ernstig, vanaf de uitgangswaarde tot het einde van de studie (EOS).

Tijdens de behandeling optredende bijwerkingen (TEAE’s) worden gedefinieerd als gebeurtenissen die beginnen na de start van de onderzoeksbehandeling. Een bijwerking is een ongewenst medisch voorval na blootstelling aan een geneesmiddel, dat niet noodzakelijkerwijs door dat geneesmiddel wordt veroorzaakt. Een ernstige bijwerking is een bijwerking die de dood tot gevolg heeft, levensbedreigend is, ziekenhuisopname of verlenging van een bestaande ziekenhuisopname vereist, resulteert in aanhoudende of aanzienlijke invaliditeit of arbeidsongeschiktheid, of een geboorteafwijking is.

Gemiddelde verandering vanaf uitgangswaarde tot bezoek 11 in het percentage vetfractie van de spieren van de onderste ledematen (logboek)

Er werd een evaluatie uitgevoerd waarbij Dixon Magnetic Resonance Imaging (MRI) werd vergeleken voor en na 12 maanden behandeling met Givinostat versus placebo.

De beoordeelde spieren van de onderste ledematen waren: de hele dij, quadriceps, mediale dij, hamstrings, triceps surae en bekkengordel. Houd er rekening mee dat statistische gegevens worden uitgedrukt als: kleinste kwadratengemiddelde (95% BI) voor de hele dij, quadriceps, hamstrings, triceps surae en bekkengordel; terwijl het Log Least Square Means (95% BI) is voor de mediale dij.

Gemiddelde verandering vanaf baseline tot bezoek 11 in het contractiele gebied van de spieren van de onderste ledematen (MRI) (logboek)

Er wordt een samenvatting gerapporteerd van de gemiddelde verandering in het contractiele gebied van de spieren van de onderste ledematen, waarbij MRI-bevindingen vóór en na 12 maanden behandeling in de ITT-set worden vergeleken. De beschouwde spieren van de onderste ledematen zijn dezelfde als uitkomst 3. Houd er rekening mee dat statistische gegevens worden uitgedrukt als kleinste vierkante gemiddelden (95% BI), behalve voor Hamstrings, die worden uitgedrukt als log kleinste vierkante gemiddelden.

Gemiddelde verandering vanaf baseline tot bezoek 11 in biopsiehistologieparameters: CSA per type (I- of II-vezels), totale CSA (log)

Er wordt een samenvatting gerapporteerd van de gemiddelde verandering in het dwarsdoorsnedeoppervlak (CSA) per type na 12 maanden behandeling in de ITT-set. Houd er rekening mee dat beschrijvende statistische gegevens worden uitgedrukt als Log Least Square Means (95% BI) voor CSA type I-vezels, en als Least Square Means (95% BI) voor CSA type II-vezels en Totale CSA.

Gemiddelde verandering vanaf baseline tot bezoek 11 in procenten voor de volgende histologieparameters: vezels met nucleaire centralisaties (%), totaal aantal vezels (%), regeneratieve vezels (%). (Logboek)

Evaluatie van histologische parameters zoals vezels met nucleaire centralisaties (%), totaal aantal vezels (%) en regeneratieve vezels (%) werd uitgevoerd door spierbiopten te vergelijken na 12 maanden behandeling met Givinostat. Houd er rekening mee dat beschrijvende statistische gegevens worden uitgedrukt als log kleinste kwadratengemiddelde voor regeneratieve vezels (%) en het totale aantal vezels (dia's I), terwijl ze worden uitgedrukt als het kleinste kwadratengemiddelde voor vezels met nucleaire centralisaties (%) en het totale aantal vezels (Dia's II en III).