Aldosteronin esto sydänlihaksen diffuusifibroosin vähentämiseksi potilailla, joilla on kohtauksellinen ja jatkuva eteisvärinä, toistuvien eteisvärinän jaksojen ehkäisyssä (INSPIRE-AF)

Eteisvärinä (AF) on yleisin pitkäkestoinen sydämen rytmihäiriö, jota esiintyy 1 prosentilla alle 60-vuotiaista väestöstä, ja se on jopa 15 prosenttia 80-vuotiaana. Tanskan väestön demografisista muutoksista johtuen AF:n ilmaantuvuuden ja esiintyvyyden odotetaan kaksinkertaistuvan seuraavien 30 vuoden aikana. Lisäksi useiden sairauksien, jotka liittyvät AF:n korkeampaan esiintyvyyteen, kuten iskeeminen sydänsairaus, sydänläppäsairaus, diabetes mellitus ja verenpainetauti, odotetaan myös lisääntyvän väestön ikääntymisen vuoksi, mikä myötävaikuttaa AF:n lisääntyneeseen ilmaantuvuuteen. AF lisää kuolleisuutta ja aiheuttaa merkittävää sairastuvuutta pääasiassa tromboembolisten komplikaatioiden vuoksi ja lisää terveydenhuoltokustannuksia. Lisäksi AF liittyy heikentyneeseen elämänlaatuun.

AF:n puhkeaminen ja ylläpito on erittäin monimutkaista, ja AF:n yleisimmät patoanatomiset muutokset ovat eteisfibroosi. Viime vuosina kokeelliset ja kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että eteisen uudelleenmuotoilu ja laajentuminen AF:ssä riippuu solujen hypertrofiasta, fibroblastien lisääntymisestä ja kudosfibroosista. Eteisfibroosi johtaa lihaskimppujen välisten sähköisten sivuttaisliitosten katkeamiseen ja sillä on mahdollisesti arytmogeenisia mekanismeja. Eteisfibroosin ja AF:n yhteys on ollut viime aikoina intensiivisen tutkimuksen kohteena, ja nyt on laajalti hyväksytty, että interstitiaalinen fibroosi luo substraatin rytmihäiriöille. Uskotaan, että kun eteisen sydänlihaskuitukimput erotetaan sidekudoksella, johtumisominaisuudet muuttuvat johtuen vaikutuksista aksiaalivastukseen, mikä johtaa rytmihäiriöihin. Sydänlihasfibroosia edeltää ekstrasellulaarisen matriisin (ECM), tulehdusta edistävien sytokiinien ja samalla voimakkaampi kollageenin (tyyppi I ja III) ilmentyminen. Histologiset tutkimukset potilailla, joilla on sekä AF että sairas poskiontelooireyhtymä, ovat osoittaneet laajaa eteislihaksen fibroosia sinussolmukkeessa ja nivelten välisissä osissa. Nämä tulokset viittaavat siihen, että sydänlihaksen interstitiaalinen fibroosilla on ratkaiseva rooli AF:ssä.

Viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että monet rakenteelliset ja sähköfysiologiset muutokset, jotka johtavat AF:hen, voidaan vaimentaa tai kumota renniini-angiotensiini II-aldosteronijärjestelmään (RAAS) kohdistuvalla Upstream Therapy -hoidolla. Ylävirran terapialla, kuten angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjillä (ACEI), angiotensiini II -reseptorin salpaajilla (ARB) ja spironolaktonilla, on antifibroottisia ominaisuuksia niiden tunnetuimpien vaikutusmekanismien lisäksi. Useimmat kliinisistä tutkimuksista saadut tiedot viittaavat siihen, että RAAS-inhibitio ACEI- tai ARB-inhibiittoreiden kanssa liittyy pienempään AF:n riskiin sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, mutta verenpainetutkimuksista saadut tiedot ovat olleet ristiriitaisia.

RAAS:n aktivoituminen voi olla avainrooli AF:n kehittämisessä ja ylläpidossa. Erityisesti angiotensiini II ja aldosteroni kiinnittävät huomiota. Aldosteronilla on verenpainetta alentava vaikutus, se indusoi sydänlihassolujen ja endoteelin hypertrofiaa ja fibroosia, moduloi ionivirtoja ja refraktiorisuutta sydämen syklissä. Rytmogeenisiä aldosteronimekanismeja ovat noradrenaliinin takaisinoton estäminen, baroreseptorien toiminnan heikentyminen, niiden herkkyyden lisääminen katekoliamiineille ja sinusrytmin vaihtelun vähentäminen. Sekä aldosteronireseptorin että angiotensiini II -reseptorien (AT1 ja AT2) ilmentyminen lisääntyy AF-potilaiden eteisissä. Esimerkiksi Boldt et ai. raportoitu 100 %:n lisääntyminen AT1-reseptoritiheydessä vasemmassa eteisessä potilailla, joilla on krooninen ja kohtauksellinen AF, verrattuna sinusrytmiin. Tämä kuvastaa angiotensiini II:n lisääntynyttä kudosaktivaatiota eteisvärinässä. Lisäksi useat tutkimukset ovat osoittaneet RAAS:n noidankehän, jossa aldosteroni tehostaa angiotensiini II:n vaikutuksia osittain AT1-reseptorin lisääntyneen transkription kautta, kun taas angiotensiini II lisää aldosteronin systeemisiä ja kudosten tasoja. Nämä löydökset ovat yhdenmukaisia ​​sekä angiotensiini II:n että aldosteronin kohonneiden plasmapitoisuuksien kanssa AF:n aikana Goette et al.:n tutkimuksessa. Estämällä mineralokortikoidireseptorit MRA:lla, RAAS:n yliaktivaatiota voidaan vähentää. Saatavilla olevat tiedot viittaavat siihen, että spironolaktonilla on suoria vaikutuksia eteisten rakenteellisiin ja sähköisiin ominaisuuksiin, mikä estää AF:n esiintymisen ja säilymisen sen antifibroottisten ominaisuuksien ansiosta, sekä epäsuora vaikutus sydämen vajaatoiminnan ja verenpainetaudin hallinnan paranemiseen, jotka molemmat ovat tunnetut riskitekijät AF:lle.

Dabrowski et ai. dokumentoitu merkittävä väheneminen (s

Uusi tutkimus tunnustaa, että pitkäaikainen ACEI- tai ARB-hoito ei tukahduta luotettavasti RAAS:ia pitkällä aikavälillä, hyvin dokumentoitua ilmiötä, joka tunnetaan nimellä aldosteronin pako. Aldosteroni on mahdollisesti tärkeä RAAS-komponentti, jota ei ole tutkittu hyvin AF:n ehkäisyn yhteydessä potilailla, joilla ei ole sydämen vajaatoimintaa. Aldosteronipitoisuudet nousevat alkuvaiheen suppression jälkeen normaalille tai normaalin yläpuolelle. Spironolaktoni voi estää aldosteronin karkaamisen ja estää fibroosin tehokkaammin kuin ACEI ja ARB. Sen osoitettiin vähentävän sydämen vajaatoimintaa sairastavien potilaiden kuolleisuutta, mutta tiedot vaikutuksesta eteisvärinän esiintyvyyteen ovat edelleen rajallisia.

Hypoteesi:

Optimaaliseen lääkehoitoon lisätty spironolaktoni vähentää diffuusia sydänlihasfibroosia, vähentää eteisten uudelleenmuodostumista ja parantaa vasemman eteisen ja kammion toimintaa, mikä estää toistuvia AF-jaksoja ja vähentää tulehduksellisia biomarkkereita tavanomaiseen hoitoon verrattuna.

Tutkimussuunnitelma: Tämä on prospektiivinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, rinnakkaisryhmä, yhden keskuksen, tutkijan aloittama tutkimus.

Interventioryhmä: spironolaktonia kiinteänä annoksena 25 mg päivässä. Kontrolliryhmä: lumelääke. Potilaita molemmissa ryhmissä hoidetaan tutkimuslääkkeellä 12 kuukauden ajan ja lisäksi noudatetaan samoja terapeuttisia suosituksia Tanskan kardiologien seuran ohjeiden mukaisesti AF:n hoidosta.

Kattava transthorakaalinen kaikututkimus, 12-kytkentäinen EKG, biomarkkerit ja Holter-monitorointi suoritetaan satunnaistamisen yhteydessä ja 6 ja 12 kuukauden kuluttua. Verinäytteet ja EKG otetaan viikon kuluttua hoidon aloittamisesta ja sen jälkeen 1, 2, 3, 6, 9 ja 12 kuukauden kuluttua. Tämän 12 kuukauden ajanjakson aikana kaikkia potilaita seurataan oireisen AF:n uusiutumisen varalta. Oireisen rytmihäiriön uusiutuminen tulee dokumentoida, mikäli mahdollista 12-kytkentäisellä EKG:llä tai Holter-monitorilla. Vain 12-kytkentäisen EKG:n tai Holter-monitoroinnin dokumentoitu AF-toistuminen otetaan huomioon. CMR-tutkimukset suoritetaan lähtötilanteessa ja vastaavasti 12 kuukauden kuluttua.