Hämning av aldosteron för att minska myokard diffus fibros hos patienter med paroxysmalt och ihållande förmaksflimmer för att förhindra återkommande episoder av förmaksflimmer (INSPIRE-AF)

Förmaksflimmer (AF) är den vanligaste ihållande hjärtarytmi som finns hos 1 % av befolkningen under 60 år och når upp till 15 % vid 80 år. På grund av demografiska förändringar i den danska befolkningen förväntas incidensen och prevalensen av AF fördubblas inom de närmaste 30 åren. Vidare förväntas ett antal sjukdomar som är associerade med en högre prevalens av AF såsom ischemisk hjärtsjukdom, hjärtklaffsjukdom, diabetes mellitus och hypertoni också öka i prevalens på grund av den åldrande befolkningen, vilket kommer att bidra till en ökad förekomst av AF. AF ökar dödligheten och orsakar viktig sjuklighet, främst på grund av tromboemboliska komplikationer och ökar hälsoekonomiska kostnader. Dessutom är AF associerat med minskad livskvalitet.

Debut och underhåll av AF är mycket komplext och de vanligaste patoanatomiska förändringarna i AF är förmaksfibros. Under senare år har experimentella och kliniska studier visat att förmaksremodellering och dilatation i AF beror på cellulär hypertrofi, fibroblastproliferation och vävnadsfibros. Förmaksfibros leder till störningar av de elektriska sida-till-sida-övergångarna mellan muskelknippen och har potentiellt arytmogena mekanismer. Sambandet mellan förmaksfibros och AF har varit föremål för intensiva undersökningar nyligen, och det är nu allmänt accepterat att interstitiell fibros skapar ett substrat för arytmi. Man tror att när förmaksmyokardfiberknippen separeras av bindväv, förändras ledningsegenskaperna på grund av effekterna på axiellt motstånd, vilket leder till arytmi. Myokardfibros föregås av en växande aktivitet av extracellulär matris (ECM), pro-inflammatoriska cytokiner och samtidigt mer uttalad kollagen (typ I och III) uttryck. Histologiska studier på patienter med både AF och sick sinus syndrome har visat omfattande fibros i förmaksmuskeln i sinusknutan och internodala trakter. Dessa resultat tyder på att myokard interstitiell fibros spelar en avgörande roll vid AF.

Ny forskning tyder på att många av de strukturella och elektrofysiologiska förändringar som leder till AF kan dämpas eller vändas genom behandling med Upstream Therapy som riktar sig mot rennin-angiotensin II-aldosteronsystemet (RAAS). Uppströmsterapi såsom angiotensinomvandlande enzymhämmare (ACEI), angiotensin II-receptorblockerare (ARB) och spironolakton har antifibrotiska egenskaper, förutom deras mer välkända verkningsmekanismer. De flesta data från kliniska prövningar tyder på att RAAS-hämning med ACEI eller ARB är associerad med en lägre risk för incident AF hos patienter med hjärtsvikt, men data från hypertonistudier har varit inkonsekventa.

Ökad aktivering av RAAS kan ha en nyckelroll i utvecklingen och underhållet av AF. Speciellt angiotensin II och aldosteron drar till sig uppmärksamhet. Aldosteron har hypertensiv verkan, inducerar hypertrofi och fibros av kardiomyocyter och endotel, modulerar jonströmmar och refraktäritet i hjärtcykeln. Arytmogena aldosteronmekanismer inkluderar hämning av noradrenalinåterupptag, dämpning av baroreceptoraktivitet, ökar deras känslighet för katekolaminer och minskar sinusrytmvariabilitet. Uttrycket av både aldosteronreceptorn och angiotensin II-receptorerna (AT1 och AT2) ökar i förmaken hos AF-patienter. Till exempel har Boldt et al. rapporterade en 100 % ökning av AT1-receptortätheten i vänster förmak hos patienter med kronisk och paroxysmal AF jämfört med sinusrytm. Detta återspeglar ökad vävnadsaktivering av angiotensin II i fibrillerande förmak. Dessutom har flera studier visat en ond cirkel av RAAS där aldosteron förstärker effekterna av angiotensin II, delvis via en ökad transkription av AT1-receptorn, medan angiotensin II ökar systemiska nivåer och vävnadsnivåer av aldosteron. Dessa fynd överensstämmer med fynden av förhöjda plasmanivåer av både angiotensin II och aldosteron under AF i en studie av Goette et al. Genom att blockera mineralokortikoidreceptorer med MRA kan RAAS-överaktivering minskas. Tillgängliga data tyder på att det finns direkta effekter av spironolakton på de strukturella och elektriska egenskaperna hos förmaken, vilket förhindrar uppkomst och upprätthållande av AF genom dess antifibrotiska egenskaper, såväl som den indirekta inverkan av förbättrad kontroll av hjärtsvikt och hypertoni, som båda är kända riskfaktorer för AF.

Dabrowski et al. dokumenterade en betydande minskning (s

Ny forskning erkänner att långtidsbehandling med ACEI eller ARB inte tillförlitligt undertrycker RAAS på lång sikt, ett väldokumenterat fenomen som kallas aldosteronflykt. Aldosteron är en potentiellt viktig komponent i RAAS, som inte har undersökts väl i samband med AF-prevention hos patienter utan hjärtsvikt. Efter en period av initial suppression ökar aldosteronkoncentrationerna till normala eller över normala nivåer. Spironolakton kan förhindra utsläpp av aldosteron och förhindra fibros mer effektivt än ACEI och ARB. Det visade sig minska dödligheten hos patienter med hjärtsvikt, men data om effekten på incidensen av förmaksflimmer är fortfarande begränsade.

Hypotes:

Spironolakton tillsatt för optimal medicinsk behandling kommer att minska diffus myokardfibros, minska förmaksremodellering och förbättra funktionen av vänster förmak och kammare, vilket förhindrar återkommande episoder av AF och minskar inflammatoriska biomarkörer jämfört med konventionell behandling.

Studiedesign: Detta är en prospektiv, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, parallellgrupps-, singelcenter, utredarinitierad studie.

Interventionsgruppen: spironolakton i en fast dos på 25 mg per dag. Kontrollgruppen: placebo. Patienter i båda grupperna kommer att behandlas med studiemedicinen under 12 månader och dessutom följa samma terapeutiska rekommendationer enligt det danska kardiologiska samfundets riktlinjer för behandling av AF.

Omfattande transthorax ekokardiografi, 12-avlednings-EKG, biomarkörer och Holter-övervakning kommer att utföras vid randomiseringstillfället och vid 6 respektive 12 månader. Blodprover och EKG kommer att tas en vecka efter påbörjad behandling och därefter vid 1, 2, 3, 6, 9 och 12 månader. Under denna period på 12 månader kommer alla patienter att följas för återfall av symtomatisk AF. Varje återfall av symtomatisk arytmi bör dokumenteras, om möjligt genom 12-avlednings-EKG eller Holter-övervakning. Endast dokumenterat AF-recidiv med 12-avlednings-EKG eller Holter-övervakning kommer att beaktas. CMR-prov kommer att utföras vid baslinjen respektive vid 12 månader.