Preventie van door irinotecan veroorzaakte diarree door probiotica

Bij het voorkomen van door antibiotica veroorzaakte diarree in dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken werd een beschermend effect gevonden van probiotica die S. boulardii en Enterococcus faecium bevatten. Ook bij het voorkomen van infectieziekten die verband houden met Clostridium difficile, resulteerde de toediening van probiotica in een significante afname van het terugkeren van de ziekte. De duur van rotavirusdiarree bij kinderen en bij immuungecompromitteerde hiv-positieve patiënten was significant korter na toediening van stammen van respectievelijk Lactobacilli en S. boulardii.

Meta-analyse van 9 gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken toonde een significante vermindering van de incidentie van antibioticagerelateerde diarree bij kinderen. Een andere meta-analyse waarin 23 onderzoeken waren opgenomen, toonde een significante vermindering van het risico op infectieuze diarree. De meeste van deze onderzoeken zijn uitgevoerd met de probiotische stam Lactobacillus rhamnosus GG®.

De incidentie van diarree tijdens de behandeling van acute leukemie ligt tussen de 15 en 80%. Ernstige diarree niveau 3 tot 4 is aanwezig bij 8-20% en komt veel vaker voor tijdens de inductiefase van chemotherapie. In een fase II-studie uitgevoerd in NCI Slowakije werd preventieve toediening van Enterococcus faecium probiotische stam M-74 met selenium geassocieerd met lage incidentie (14%) en ernst (alle graad 1) diarree, ondanks het feit dat de helft van de patiënten inductietherapie kreeg. De onderzoekers constateerden de veiligheid van de probiotische stam gedurende 370 dagen van ernstige neutropenie Gr 3-4.

De incidentie van door irinotecan geïnduceerde diarree varieert tussen 60-90%, waarbij de incidentie van ernstige diarree 20-40% is. In fase II-onderzoeken was de incidentie 17% in NCI Slowakije, maar de dosis irinotecan was bij alle patiënten met 25% verlaagd. Diarree is een belangrijke factor in morbiditeit en mortaliteit tijdens op irinotecan gebaseerde chemotherapie. Predisponerende factoren zijn leeftijd ouder dan 65 jaar, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) PS (Performance status) van 1 en eerdere abdominopelvische bestraling. Een van de metabolieten van irinotecan, SN-38 (7-ethyl-10-hydroxycamptothecine), dat in de lever wordt geglucuronideerd en vervolgens in de darm wordt uitgescheiden, is de belangrijkste oorzaak van diarree. Door het bacteriële enzym beta-D-glucuronidase wordt het weer gedeconjugeerd in het darmlumen. Deze vorm veroorzaakt directe schade aan het darmslijmvlies in verband met malabsorptie van water, elektrolyten en ontwikkeling van diarree.

Vermindering van de activiteit van bèta-D-glucuronidase in de darm door gebruik van breedspectrumantibiotica en/of bèta-D-glucuronidaseremmers is een van de manieren om door irinotecan veroorzaakte diarree te voorkomen. Het is ook mogelijk om het metabolisme van irinotecan te moduleren met ciclosporine en fenobarbital om de excretie van SN-38 via de gal en de inductie van glucuronidering te verminderen. Veelbelovende resultaten werden getoond met actieve kool, wat resulteerde in de opname van SN-38. Ook andere methoden werden getest: orale alkalisatie, thalidomide, amifostine, maar zonder succes. Deze procedures zijn alleen bestudeerd in fase II-onderzoeken. Het is bekend dat sommige probiotische bacteriën de activiteit van bèta-D-glucuronidase in de darm verminderen en daarom zouden deze bacteriën kunnen worden toegepast bij de preventie van diarree bij patiënten die worden behandeld met een op irinotecan gebaseerde therapie.

De resultaten van een fase III-studie, die voortijdig werd beëindigd vanwege een slechte opbouw, toonden voordeel van Colon Dophilus op door irinotecan geïnduceerde gastro-intestinale toxiciteit. In dit onderzoek werden 46 patiënten met colorectale kanker opgenomen die een nieuwe lijn van op irinotecan gebaseerde therapie begonnen. 5-fluorouracil/capecitabine samen met irinotecan werd toegediend aan 26 (56,5%) patiënten en 22 (47,8%) patiënten kregen ook biologische therapie. Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd naar probiotische (PRO) of placebo-arm (PLA). Probiotische formule Colon Dophilus, werd oraal toegediend in een dosis van 10x109 CFU (kolonievormende eenheid) bacteriën driemaal daags gedurende 12 weken chemotherapie. Het primaire eindpunt was de incidentie van graad 3/4 diarree. 23 patiënten werden gerandomiseerd naar PRO en 23 patiënten naar PLA. Toediening van probiotica in vergelijking met placebo leidde tot een vermindering van de incidentie van ernstige diarree van graad 3 of 4 (0% voor PRO vs. 17,4% voor PLA, p = 0,11), evenals een vermindering van de algehele incidentie van diarree (39,1 % voor PRO vs. 60,9% voor PLA, p = 0,24) en incidentie van enterocolitis (0% voor PRO vs. 8,7% voor PLA). Patiënten op PRO gebruikten minder loperamide vergeleken met PLA (gemiddelde duur van het gebruik van loperamide: 4,5 dagen voor PRO versus 10,4 dagen voor PLA, p = 0,45; gemiddeld aantal loperamide-tabletten: 5,9 voor PRO versus 37,7 voor PLA, p = 0,49) . Er werd geen infectie veroorzaakt door probiotische stammen geregistreerd.

Twee recente studies in muismodel toonden aan dat bacteriën in de darmen de immuunrespons van het lichaam op kanker versterken, door immuuncellen te mobiliseren om kankercellen te doden, niet alleen in de darm maar door het hele lichaam. De onderzoekers ontdekten ook dat de bacteriën de werkzaamheid van drie verschillende kankerbehandelingen beïnvloeden.

Gezien hun lage toxiciteit en goede verdraagbaarheid, kunnen probiotica een belangrijk onderdeel zijn van ondersteunende therapie en bovendien kunnen ze de werkzaamheid van antikankertherapie verbeteren. Het doel van deze fase III. proef is om de effectiviteit te bepalen van de probiotische formule Probio-Tec® BG-VCap-6.5 bij de profylaxe van door irinotecan geïnduceerde diarree als gevolg van verminderde intestinale bèta-D-glucuronidase-activiteit en verdere biochemische en fysiologische effecten van specifieke stammen Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12® en Lactobacillus rhamnosus GG®, LGG® die werkzame stoffen zijn van gebruikt voedingssupplement - PROBIO-FIX INUM®. Beide soorten zijn goed gedocumenteerd. LGG® is onderzocht in meer dan 800 wetenschappelijke publicaties. Studies hebben aangetoond dat LGG® de immuniteit ondersteunt, de vorming van antilichamen tijdens virale infectie bevordert en de incidentie van gastro-intestinale infecties, antibioticagerelateerde diarree en luchtweginfecties vermindert. Naast de goed onderzochte gezondheidsvoordelen, is de veiligheid van LGG® uitgebreider bestudeerd dan welke andere probiotische bacterie dan ook. Het heeft een veilige geschiedenis van gebruik in voedingsmiddelen en is uitgebreid gedocumenteerd in meer dan 200 klinische onderzoeken.

Het grote aantal klinische studies en wetenschappelijke publicaties geven aan dat de probiotische stam BB-12® - alleen of in combinatie met andere probiotische stammen (bijv. LGG®) - kan gunstige effecten hebben op de gastro-intestinale en immuungebieden. BB-12® wordt beschouwd als de best bestudeerde probiotische bifidobacteriën, beschreven in meer dan 360 wetenschappelijke studies.