Zapobieganie biegunce wywołanej przez irynotekan przez probiotyki

W zapobieganiu biegunce wywołanej antybiotykami w podwójnie ślepych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo stwierdzono ochronne działanie probiotyków zawierających S. boulardii i Enterococcus faecium. Również w profilaktyce chorób zakaźnych związanych z Clostridium difficile podawanie probiotyków spowodowało istotne zmniejszenie nawrotów choroby. Czas trwania biegunki rotawirusowej u dzieci i pacjentów z obniżoną odpornością zakażonych wirusem HIV był istotnie krótszy po podaniu odpowiednio szczepów Lactobacilli i S. boulardii.

Metaanaliza 9 randomizowanych, kontrolowanych placebo badań wykazała istotne zmniejszenie częstości występowania biegunki związanej z antybiotykoterapią u dzieci. Inna metaanaliza, do której włączono 23 badania, wykazała istotne zmniejszenie ryzyka biegunki zakaźnej. Większość z tych badań przeprowadzono z probiotycznym szczepem Lactobacillus rhamnosus GG®.

Częstość występowania biegunki podczas leczenia ostrej białaczki wynosi od 15 do 80%. Ciężka biegunka stopnia 3 do 4 występuje u 8-20% i jest znacznie częstsza w fazie indukcji chemioterapii. W badaniu II fazy przeprowadzonym w NCI Słowacja prewencyjne podawanie szczepu probiotycznego Enterococcus faecium M-74 z selenem wiązało się z niską częstością (14%) i ciężkością (wszystkie 1. stopnia) biegunki, mimo że połowa pacjentów otrzymała terapię indukcyjną. Badacze odnotowali bezpieczeństwo szczepu probiotycznego podczas 370 dni ciężkiej neutropenii Gr 3-4.

Częstość występowania biegunki wywołanej irynotekanem waha się między 60-90%, przy czym częstość występowania ciężkiej biegunki wynosi 20-40%. W badaniach II fazy jego częstość wyniosła 17% w NCI Słowacja, ale dawka irynotekanu została zmniejszona o 25% u wszystkich pacjentów. Biegunka jest ważnym czynnikiem chorobowości i śmiertelności podczas chemioterapii opartej na irynotekanie. Czynnikami predysponującymi są wiek powyżej 65 lat, PS (stan sprawności) wg ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 1 oraz przebyta radioterapia jamy brzusznej i miednicy. Główną przyczyną biegunki jest jeden z metabolitów irynotekanu, SN-38 (7-etylo-10-hydroksykamptotecyna), który jest glukuronidowany w wątrobie, a następnie wydalany do jelita. Dzięki bakteryjnemu enzymowi beta-D-glukuronidazie jest ponownie dekoniugowana w świetle jelita. Postać ta powoduje bezpośrednie uszkodzenie błony śluzowej jelit związane z zaburzeniami wchłaniania wody, elektrolitów i rozwojem biegunek.

Zmniejszenie aktywności beta-D-glukuronidazy jelitowej za pomocą antybiotyków o szerokim spektrum działania i/lub inhibitorów beta-D-glukuronidazy jest jednym ze sposobów uniknięcia biegunki wywołanej irynotekanem. Możliwe jest również modulowanie metabolizmu irynotekanu za pomocą cyklosporyny i fenobarbitalu w celu zmniejszenia wydalania SN-38 z żółcią i indukcji glukuronidacji. Obiecujące wyniki uzyskano przy użyciu węgla aktywowanego, co zaowocowało absorpcją SN-38. Testowano również inne metody: alkalizacja doustna, talidomid, amifostyna, ale bez powodzenia. Procedury te badano tylko w badaniach fazy II. Wiadomo, że niektóre bakterie probiotyczne zmniejszają aktywność beta-D-glukuronidazy jelitowej, dlatego bakterie te mogą znaleźć zastosowanie w profilaktyce biegunek u pacjentów leczonych terapią opartą na irynotekanie.

Wyniki badania fazy III, które zostało przedwcześnie zakończone z powodu niewystarczającej liczby badań, wykazały korzystny wpływ Colon Dophilus na toksyczność żołądkowo-jelitową wywołaną przez irynotekan. Do tego badania włączono 46 pacjentów z rakiem jelita grubego rozpoczynających nową linię terapii opartej na irynotekanie. 5-fluorouracyl/kapecytabinę wraz z irynotekanem podano 26 (56,5%) pacjentom i 22 (47,8%) pacjentów otrzymało również terapię biologiczną. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej probiotyk (PRO) lub placebo (PLA). Preparat probiotyczny Colon Dophilus, podawano doustnie w dawce 10x109 CFU (jednostki tworzącej kolonię) bakterii tid przez 12 tygodni chemioterapii. Pierwszorzędowym punktem końcowym było występowanie biegunki stopnia 3/4. 23 pacjentów przydzielono losowo do grupy PRO, a 23 pacjentów do grupy PLA. Podawanie probiotyków w porównaniu z placebo doprowadziło do zmniejszenia częstości występowania ciężkich biegunek 3. lub 4. stopnia (0% dla PRO vs. 17,4% dla PLA, p = 0,11), a także do zmniejszenia ogólnej częstości występowania biegunki (39,1 % dla PRO vs. 60,9% dla PLA, p = 0,24) oraz częstość występowania zapalenia jelit (0% dla PRO vs. 8,7% dla PLA). Pacjenci stosujący PRO stosowali mniej loperamidu w porównaniu z PLA (średni czas stosowania loperamidu: 4,5 dnia dla PRO vs. 10,4 dnia dla PLA, p = 0,45; średnia liczba tabletek loperamidu: 5,9 dla PRO vs. 37,7 dla PLA, p = 0,49) . Nie odnotowano zakażenia wywołanego przez szczepy probiotyczne.

Dwa ostatnie badania na modelu mysim wykazały, że bakterie w jelitach wzmacniają odpowiedź immunologiczną organizmu na raka, mobilizując komórki odpornościowe do zabijania komórek rakowych, nie tylko w jelitach, ale także w całym ciele. Naukowcy odkryli również, że bakterie wpływają na skuteczność trzech różnych metod leczenia raka.

Ze względu na niską toksyczność i dobrą tolerancję probiotyki mogą stanowić ważny element terapii wspomagającej, a ponadto mogą zwiększać skuteczność terapii przeciwnowotworowej. Celem tej fazy III. Badanie ma na celu określenie skuteczności preparatu probiotycznego Probio-Tec® BG-VCap-6.5 w profilaktyce biegunek wywołanych irynotekanem na skutek zmniejszenia aktywności beta-D-glukuronidazy jelitowej oraz dalszych biochemicznych i fizjologicznych działań określonych szczepów Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12® oraz Lactobacillus rhamnosus GG®, LGG®, które są substancjami czynnymi stosowanego suplementu diety - PROBIO-FIX INUM®. Oba szczepy są dobrze udokumentowane. LGG® badano w ponad 800 publikacjach naukowych. Badania wykazały, że LGG® wspiera odporność, zwiększa tworzenie przeciwciał podczas infekcji wirusowej i zmniejsza częstość występowania infekcji żołądkowo-jelitowych, biegunki związanej z antybiotykami i infekcji dróg oddechowych. Oprócz dobrze zbadanych korzyści zdrowotnych, bezpieczeństwo LGG® zostało zbadane szerzej niż jakakolwiek inna bakteria probiotyczna. Ma bezpieczną historię stosowania w żywności i jest obszernie udokumentowany w ponad 200 badaniach klinicznych.

Liczne badania kliniczne i publikacje naukowe wskazują, że szczep probiotyczny BB-12® – sam lub w połączeniu z innymi szczepami probiotycznymi (np. LGG®) – może mieć korzystny wpływ na układ pokarmowy i immunologiczny. BB-12® jest uważana za najlepiej przebadaną probiotyczną bifidobakterię, opisaną w ponad 360 badaniach naukowych.