Vinblastine +/- Bevacizumab bij kinderen met inoperabel of progressief laaggradig glioom (LGG)

Inclusiecriteria:

1. Kinderen en adolescenten van 6 maanden tot < 18 jaar met laaggradig glioom (zie bijlage I).
2. Alle patiënten moeten tumorweefsel overleggen (vers tumorweefsel wordt aanbevolen) en een pathologische bevestiging van LGG en bepaling van BRAF-kenmerken van het Hospital for Sick Children hebben. Uitzonderingen worden gemaakt voor patiënten met neurofibromatose type 1 die niet eerder een biopsie hebben ondergaan. NF1-patiënten komen in aanmerking zonder weefselbevestiging, maar moeten definitief klinisch of radiografisch bewijs hebben van tumorprogressie of risico op significante neurologische achteruitgang die onmiddellijke therapie vereist. Als er een weefselmonster voor NF1-patiënten beschikbaar is van een eerdere biopsie, moet dit worden ingediend voor Centrale Controle bij het Ziekenhuis voor Zieke Kinderen. Raadpleeg de laboratoriumhandleiding voor meer informatie.
3. Patiënten moeten progressieve ziekte hebben na chirurgische excisie op basis van duidelijk radiologisch of klinisch bewijs van progressie, of een onvolledige excisie (< 95% of > 1,0 cm2 resterende tumor) met de noodzaak om met de behandeling te beginnen vanwege een risico op neurologische stoornissen met progressie.
4. Alle patiënten in de studie moeten een meetbare tumor hebben (>1,0 cm2 restweefsel als resectie is uitgevoerd) binnen 28 dagen na inschrijving.
5. Patiënten mogen geen eerdere therapie hebben ondergaan, waaronder chemotherapie, biologische modifiers en/of bestraling voor de tumor, met uitzondering van een operatie.
6. Patiënt kan binnen 14 werkdagen na randomisatie met de behandeling beginnen.
7. Postpuberale tieners die seksueel actief zijn, stemmen ermee in om twee anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Raadpleeg bijlage V voor een lijst met aanvaardbare anticonceptiemethoden.
8. Lansky-prestatiestatus > 50% voor patiënten < 16 jaar. Karnofsky-prestatiestatus > 50% voor patiënten ≥ 16 jaar.
9. Patiënten met neurologische stoornissen moeten stoornissen hebben die minimaal 1 week voorafgaand aan inschrijving stabiel zijn.
10. Patiënten die corticosteroïden krijgen, moeten gedurende ten minste 1 week voorafgaand aan inschrijving een stabiele of afnemende dosis hebben.
11. Levensverwachting > 2 maanden op moment van inschrijving.
12. Ouders/verzorgers moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming geven en ermee instemmen dat zij (en de patiënt) het onderzoeksprotocol zullen naleven.
13. Schriftelijke instemming van de patiënt volgens de richtlijnen van de instelling.

14. Patiënten moeten binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving een adequate beenmergfunctie hebben:

    • Hemoglobine ≥ 10 g/dL (mogelijk ondersteund)
    • Aantal neutrofielen ≥ 1,0 × 109/L
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 × 109/L (transfusie-onafhankelijk)
15. Patiënten die geen therapeutische dosis van een antistollingsmiddel gebruiken, moeten binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving een INR ≤ 1,5 en een aPTT ≤ 1,5x de institutionele ULN voor leeftijd hebben. Antistolling is toegestaan ​​voorafgaand aan inschrijving op voorwaarde dat de patiënt, volgens de lokale klinische praktijkrichtlijnen of goedgekeurde productlabels, voorafgaand aan inschrijving voldoende is ontstold.

16. Patiënten moeten een bevredigende leverfunctie hebben binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving:

    • AST ≤ 3x institutionele ULN voor leeftijd
    • ALAT ≤ 3x institutionele ULN voor leeftijd
    • Totaal Bilirubine ≤ 1,5x institutionele ULN voor leeftijd

17. Patiënten moeten bevredigende nierparameters hebben en binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving aan de volgende criteria voldoen:

    • Serumcreatinine moet ≤ 1,5x ULN zijn voor leeftijd. Als het serumcreatinine > 1,5 × ULN is, moet de glomerulaire filtratiesnelheid (geschat of formeel) > 90 ml/min/1,73 zijn m2, voor in te schrijven patiënt.
    • Afwezigheid van klinisch significante proteïnurie, zoals gedefinieerd door screening van de vroege ochtendurine (urine-eiwit < 1g/L en/of albumine/creatinine-ratio < 1,0 (mg/mmol)). Als eiwit in de urine ≥ 1g/l, moet de Urine Protein Creatinine (UPC)-ratio worden berekend. Als de UPC-ratio > 0,5 moet 24-uurs eiwit in de urine worden verkregen en moet het niveau < 1000 mg/24 uur zijn voor patiëntinschrijving. Opmerking: UPC-ratio van spoturine is een schatting van de 24 uur eiwituitscheiding - een UPC-ratio van 1 komt ongeveer overeen met een 24-uurs urine-eiwit van 1 g. UPC-ratio wordt berekend met behulp van een van de volgende formules:

[urine-eiwit]/[urine-creatinine] - als zowel eiwit als creatinine worden gerapporteerd in mg/dL of [(urine-eiwit) x0,088]/[urine-creatinine] - als urine-creatinine wordt gerapporteerd in mmol/L

Kwaliteit van leven correlatieve opnamecriteria voor onderzoek (optioneel):

1. Leeftijd ≥ 3 en < 18 jaar.
2. Engels- of Spaanstalig.
3. Geen bekende voorgeschiedenis van een significante neurologische ontwikkelingsstoornis voorafgaand aan de diagnose van LGG (bijv. Downsyndroom, Fragile X, William's Syndroom, mentale retardatie). Patiënten met NF1 worden niet uitgesloten.
4. Geen significante motorische of zintuiglijke stoornissen die computergebruik en waarneming van de visuele en auditieve teststimuli zouden verhinderen.

Uitsluitingscriteria:

1. Kinderen jonger dan 6 maanden.
2. Zwangere of zogende vrouwtjes.
3. Gebruik van elk onderzoeksmiddel, systemische, gerichte of immunotherapie voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
4. Elke bloedingsdiathese of significante coagulopathie met risico op bloeding (d.w.z. bij afwezigheid van therapeutische antistolling).
5. Patiënten met bewijs van nieuwe symptomatische CZS-bloeding (> graad I) op basislijn-MRI.
6. Elke significante hart- en vaatziekten, b.v. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente arteriële trombose, CVA's, voorbijgaande ischemische aanvallen (TIA's) en systemische hypertensie (d.w.z. een systolische en diastolische bloeddruk ≥ 95e percentiel voor leeftijd, geslacht), voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie of beroerte, ongecontroleerde hartritmestoornissen binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.
7. Elke eerdere veneuze trombo-embolie Graad 3 of hoger (NCI CTCAE v. 4.03).
8. Geschiedenis van abdominale fistel, GI-perforatie, intra-abdominaal abces of actieve GI-bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling.
9. Onopgeloste infectie.
10. Een actieve maag- of darmzweer.
11. Grote chirurgische ingreep (zie Tabel 3 paragraaf 6.1.7), hersenoperatie, open biopsie of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving of de verwachting van de noodzaak van een grote (electieve) operatie in de loop van de studiebehandeling.
12. Tussenliggende chirurgische ingreep (zie tabel 3, paragraaf 6.1.7) binnen 2 weken na inschrijving.
13. Kleine chirurgische ingrepen (zie Tabel 3 paragraaf 6.1.7) binnen 3 dagen voor aanvang van de behandeling (inclusief het plaatsen van een centrale lijn, inclusief PICC-lijn). Het inbrengen van een port-a-cath vereist een interval van 7 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling.
14. Niet-genezende chirurgische wond.
15. Een botbreuk die niet naar tevredenheid is genezen.

16. Gelijktijdig gebruik van het volgende:

    • Aspirine (> 325 mg/dag) binnen 10 dagen na inschrijving
    • Clopidogrel (> 75 mg/dag) binnen 10 dagen na inschrijving
    • Gebruik van therapeutische orale of parenterale anticoagulantia of trombolytica voor therapeutische doeleinden met INR en aPTT buiten de therapeutische normen volgens de richtlijnen van de instelling binnen 10 dagen na de eerste dosis Bevacizumab. Opmerking: Het gebruik van volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia is toegestaan ​​zolang de INR of aPTT binnen de therapeutische limieten blijft (volgens de medische standaard van de instelling) en de patiënt gedurende ten minste twee jaar een stabiele dosis anticoagulantia gebruikt. weken ten tijde van het basislijnbezoek. Profylactisch gebruik van antistollingsmiddelen is toegestaan.
17. Overgevoeligheid voor producten van ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO) of andere recombinante menselijke of gehumaniseerde antilichamen.